PD-1H免疫抑制通路研究新進展

腫瘤免疫治療在近幾年來成為炙手可熱的領域，特別是基於阻斷PD-1/PD-L1免疫抑制通路的治療方法，為很多晚期腫瘤病人帶來福音。目前該通路抑制劑獲批的癌症適應症已達到十種以上，徹底改變了癌症治療的傳統格局。耶魯大學的陳列平教授是腫瘤免疫治療的先驅者，早在上世紀90年代末期，他的團隊就率先發現了PD-L1分子，並發現PD-L1分子在人類腫瘤組織中廣泛表達。他們所作出的一系列原創性研究工作為後來臨床試驗的成功奠定了基礎。

除了PD-1/PD-L1通路，陳列平教授團隊還鑑定出了很多新的免疫抑制通路，PD-1H（PD-1同源物，又名VISTA）就是其中之一。他們的早期研究就發現，PD-1H分子表達在T淋巴細胞和髓系細胞表面，既可以作為配體抑制T細胞的活化，也可以作為T細胞上的受體，接受抑制信號【1】。

陳列平教授研究團隊於2019年12月11日在Science子刊 Science Translational Medicine

2020年1月9日，陳列平團隊與耶魯大學熊勇教授團隊合作，在PNAS在線發表最新文章：Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H(VISTA)，報道了PD-1H分子的晶體結構以及影響PD-1H分子功能的重要結構域。

紅斑狼瘡（Lupus Erythematosus）是一種複雜的自身免疫疾病。常見的紅斑狼瘡有兩種，一種是盤狀紅斑狼瘡（DLE），主要影響皮膚，患者會在面部出現蝴蝶形紅斑；另一是系統性（或全身性）紅斑狼瘡（SLE），除皮膚組織外，還會影響到其他組織器官，嚴重時會出現心、肺、腎等臟器損傷並危及生命。由於人們對這種疾病的致病機制尚未研究清楚，紅斑狼瘡的療法非常有限。在過去的60年裡，全世界只有一種藥物獲批治療SLE（anti-BAFF），DLE則還沒有獲批療法。

在STM一文中，研究團隊發現， PD-1H缺陷小鼠會自發產生紅斑狼瘡樣的皮膚炎症，在其血清中可檢測到紅斑狼瘡特徵性的抗核抗體升高。PD-1H缺陷鼠也對降植烷（pristane）誘導產生自身免疫疾病更加敏感。研究人員還檢測到與健康對照組相比，在自發紅斑狼瘡MRL/lpr鼠和DLE患者的皮膚組織中，多種免疫細胞高表達PD-1H。

PD-1H缺陷BALB/c小鼠自發紅斑狼瘡性皮炎，血清產生抗核抗體。

為了驗證PD-1H能否作為治療紅斑狼瘡的靶點，研究人員給紅斑狼瘡模型的小鼠注射了PD-1H激動性抗體。這種抗體與腫瘤免疫治療中運用的抑制性通路的拮抗性抗體作用是相反的，拮抗性抗體可以阻斷抑制性通路配受體結合，從而增強機體免疫反應抵抗腫瘤，而激動性抗體可以直接激活抑制性受體從而抑制免疫反應。使用PD-1H激動性單抗後，小鼠發病時間延遲，皮膚疾病得以緩和。此外，炎性細胞因子、趨化因子和免疫細胞的擴增都顯著減少，顯示出免疫系統對自身組織的攻擊性降低。

DLE患者皮膚組織高表達PD-1H蛋白

PD-1H激活性單抗推遲紅斑狼瘡小鼠發病並減輕皮膚症狀

在 PNAS 研究中，陳列平教授團隊與熊勇教授團隊合作，解析了人PD-1H蛋白胞外區的晶體結構（分辨率1.9埃），並著重研究了PD-1H分子特徵結構對其功能的貢獻。他們研究發現，PD-1H分子存在一些其他的免疫球蛋白家族分子少有的特徵結構，比如表面存在多個組氨酸簇（histidine cluster），在胞外區末端存在額外的 摺疊鏈和“鉗子”結構，這些結構對PD-1H行使抑制T細胞活化的功能可能起重要作用。這一研究可能對今後以PD-1H抑制性通路為靶點的藥物研發有重要的指導意義。

PD-1H結構圖，藍色部分指示分子表面的組氨酸簇。

總結來說，陳列平教授團隊通過功能機制研究為我們展示了PD-1H（VISTA）通路在自體免疫疾病中的關鍵調控作用；而結構解析提供了後期可能的藥物開發靶點。

原文鏈接：

https://stm.sciencemag.org/content/11/522/eaax1159.full

https://www.pnas.org/content/pnas/early/2020/01/07/1908711117.full.pdf

製版人：珂

參考文獻

1. Coinhibitory receptor PD-1H preferentially suppresses CD4⁺ T cell-mediated immunity. Flies DB, Han X, Higuchi T, Zheng L, Sun J, Ye JJ, Chen L. J Clin Invest. 2014 May;124(5):1966-75.

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關鍵字: 熊勇 腫瘤 癌症