2019年以來，基因療法、RNA干擾療法、雙特異性抗體、抗體偶聯藥物等創新療法風起雲湧，取得一個個重大突破，或有驚豔臨床數據，或有大額交易併購，或有里程碑式監管機構批准。這些基於生物學靶點的創新療法，推動了臨床治療手段的進步，改善了患者的生活質量。
一個熱門靶點算不算成功，開發階段的亮眼臨床數據固然重要，但最終還是靠商業化銷售後的市場業績說話。我們今天再把目光匯聚在近些年關注度極高的熱門靶點新藥的市場表現上。
PD-1/PD-L1
PD-L1和PD-1是配體和受體的關係，二者識別結合後會給腫瘤細胞提供一條逃脫免疫系統殺傷的“生路”。具體來說，PD-L1主要表達在腫瘤細胞表面，PD-1主要表達在T細胞表面，當PD-L1與PD-1結合後，則讓T細胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作用，腫瘤便得以生長。靶向PD-1/PD-L1的腫瘤免疫療法也掀開了腫瘤臨床治療的新篇章。
自2014年以來，全球共批准上市了10款PD-1/PD-L1藥物，其中包括4款只在中國上市的國產PD-1單抗。譽衡藥業的賽帕利單抗也於2月18日在中國遞交了上市申請。PD-1/PD-L1賽道愈發擁擠，但是這類藥物的市場規模擴張速度也讓人驚訝，短短5年內已經超過230億美元。
注：君實拓益（特瑞普利單抗）2019年銷售額7.75億元（約1.1億美元）；小野製藥Opdivo在日本市場2018財年銷售額906億日元（約8.6億美元），2019財年數據尚未披露。
從具體品種來看，Keytruda已經成為年銷售額超過100億美元的大藥，領先優勢難以撼動。O藥增長停滯，暫居市場第2位。T藥、I藥是PD-1/PD-L1賽道的第2集團軍，追趕O藥的增長勢頭強勁。國產PD-1的銷售業績還未完全公開，僅從君實7.75億元的表現來看，中國市場的容納空間非常可觀。
GLP-1R
胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細胞上的受體結合並刺激胰島素分泌，進而產生降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑類降糖藥物的優點在於低血糖事件的發生率明顯低於胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利於控制體重，可以保護胰島β細胞功能。
雖然GLP-1R不算是一個新靶點了，但是憑藉降糖和減重的雙重效果以及可以每週給藥1次的便捷性，長效GLP-1受體激動劑的開發成為熱點，並且從市場表現來看，也是降糖藥市場表現最好（增幅最快）的一個細分領域。截至目前，全球共批准了8款GLP-1R激動劑上市，其中可以每週注射1次的長效GLP-1R激動劑有4款，分別是阿必魯肽（GSK）、度拉糖肽（禮來）、索馬魯肽（諾和諾德）、洛塞那肽（豪森）。
GLP-1R激動劑類降糖藥的整體市場規模接近100億美元。諾和諾德依靠利拉魯肽和索馬魯肽佔據51%的份額，禮來憑藉度拉糖肽（Trulicity）佔據42%的份額。兩家公司牢牢統治著GLP-1R藥物市場，這也使得GSK的阿必魯肽生不逢時，賽諾菲黯然決定放棄糖尿病的新藥研發。
禮來Trulicity的2019年銷售額是41.28億美元，是目前最暢銷的GLP-1R藥物，不過諾和諾德的Ozempic在上市第2年後也快速達到16.85億美元的高度，口服劑型Rybelsus在推向市場的短時間內也獲得了700萬美元的銷售收入。度拉糖肽和索馬魯肽成為未來糖尿病藥物市場最受關注的一組對手。
BTK
布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B細胞受體通路重要信號分子，在B淋巴細胞的各個發育階段表達 ,參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起著重要作用，是目前針對B細胞類腫瘤及B細胞類免疫疾病的研究熱點。
全球目前共有3款BTK抑制劑上市，市場規模超過80億美元，但市場份額幾乎被伊布替尼獨佔。艾伯維擁有伊布替尼的美國市場商業權利，在2015年花費210億美元巨資收購獲得該項權益後，目前已經從伊布替尼身上累計獲得了134.23億美元的銷售收入，預計到2021年底就能收回當初的收購成本。
阿斯利康同樣是通過巨資收購獲得了BTK抑制劑Calquence的商業權利。2019年11月Calquence的適應症從較小人群的套細胞淋巴瘤擴展到較大人群的CLL/SLL，而且是一線療法。Calquence的銷售收入在2019年有了比較好的擴張勢頭，2020年業績預計會有更大提升。
百濟神州的澤布替尼是全球上市的第3款BTK抑制劑，由於獲得FDA批准的時間尚短，具體業績未見百濟神州財報披露。澤布替尼用於治療復發/難治性套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者的兩項新藥上市申請（NDA）在國內已被NMPA納入優先審評，正在審評過程中。
CDK4/6
CDK4/6 是調節細胞週期的關鍵因子，能夠觸發細胞週期從生長期(G1 期)向 DNA 複製期(S 期)轉變，CDK4/6 抑制劑將細胞週期阻滯於G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。
在所有乳腺癌患者中，激素受體陽性（HR+）、HER2陰性（HER2-）乳腺癌患者佔到約75%，這類患者通常採用內分泌療法，但治療效果受到耐藥的限制。CDK4/6抑制劑的出現改變了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療結局，可以有效克服或延遲內分泌抵抗的出現，為患者爭取更長的生存時間。
當前全球共批准3款CDK4/6抑制劑上市，市場規模超過60億美元，其中輝瑞Ibrance獨佔82.4%，first in class的市場先發優勢明顯。禮來Verzenio和諾華Kisqali在2019年都有很明顯的增長，目前也不相上下。
在上述3款藥物之外，全球進展最快的CDK4/6抑制劑是恆瑞的SHR6390，目前處於III期階段。其他公司項目都處於II期之前階段。
JAK
JAK激酶是細胞內非受體酪氨酸激酶家族，有JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2四個成員。JAK激酶介導細胞內大多數細胞因子的信號傳導，如白介素(IL)類、干擾素(IFN)等，而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而表現差異化的生物學功能。因此JAK抑制劑的潛在適應症也非常多樣。
目前，全球共有6款JAK抑制劑獲批，市場規模大約為55億美元，份額最大的是Incyte/諾華聯合開發的JAK1/2抑制劑魯索替尼，主要用於治療骨髓纖維化和真性紅細胞增多症等血液疾病，2019年銷售額達到27.99億美元。
注：Incyte負責魯索替尼美國市場，諾華負責魯索替尼美國以外的市場
輝瑞的Xeljan(託法替布）是一款JAK2/3抑制劑，獲批的適應症集中在自身免疫疾病領域，包括類風溼關節炎、潰瘍性結腸炎和銀屑病關節炎，2019年銷售額為22.42億美元。託法替布還有斑塊狀銀屑病、幼年特發性關節炎、強直性脊柱炎的適應症正在開發。
禮來的Olumiant（巴瑞替尼）是一款JAK1/2抑制劑，當前獲批的適應症為類風溼關節炎，2019年銷售額達到4.27億美元。巴瑞替尼下一個主打的適應症是系統性紅斑狼瘡、特應性皮炎，這兩個疾病領域可選擇藥物不多，也都存在巨大的市場需求。
JAK藥物市場在2019年新增了3個玩家，包括艾伯維的JAK1抑制劑Rinvoq（upadacitinib），用於治療類風溼關節炎；百時美施貴寶的JAK2/Flt3抑制劑Inrebic (fedratinib），用於治療骨髓纖維化；安斯泰來的JAK1抑制劑Smyraf （peficitinib ），用於治療類風溼關節炎。
IL-17A
IL-17A屬於白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一種。IL-17 在 1993 年首次被科研人員發現，隨後的研究發現 IL-17在宿主防禦、自身免疫性疾病發病以及腫瘤中發揮重要的作用，因此 IL-17的研究逐漸成為醫學及免疫學研究的熱點。IL-17A在促進銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反應中的炎症狀態起重要作用。
全球目前有2款針對IL-17A靶點的藥物上市，市場規模達到49.17億美元。諾華Cosentyx（secukinumab）於2015/1/21獲批，是全球首個上市的anti-IL-17A單抗，目前主要獲批用於治療斑塊狀銀屑病，銀屑病關節炎、強直性脊柱炎，2019年銷售額達到35.51億美元，已成是諾華當前年銷售額最高的產品。禮來Taltz（ixekizumab）於2016/3/22獲批，是全球第2個上市的anti-IL-17A單抗藥物 ，當前獲批的適應症Cosentyx相似，2019年銷售額為13.66億美元。
在Cosentyx和Taltz之後，進展最快的IL-17A項目包括bimekizumab（UCB，III期）、remtolumab（AbbVie，II期）、vunakizumab（恆瑞，II期）等。
PARP
PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是細胞內一種重要的DNA損傷修復蛋白，主要修復DNA的單鏈損傷，而BRCA則主要修復DNA的雙鏈損傷。對於存在BRCA1或BRCA2突變的腫瘤，因為BRCA蛋白失活，腫瘤細胞內的DNA損傷修復將更加依賴於PARP。倘若使用抑制劑讓PARP的活性進一步受到抑制，那麼腫瘤細胞分裂時就會產生大量DNA損傷，最終導致它們的死亡。
全球目前共有4款PARP抑制劑獲批上市，市場規模大約16億美元。Lynparza（奧拉帕利）作為FDA批准的首個PARP抑制劑，目前已經拓展了卵巢癌（包括輸卵管癌、腹膜癌）、乳腺癌和胰腺癌3大項項適應症，2019年跨越10億美元重磅炸彈門檻。除此之外，奧拉帕利用於治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的新適應症申請也獲得了FDA授予的優先審評資格，有望在2020Q2獲批。
GSK/Tesaro的Zejula（尼拉帕利）是全球第3個上市的PARP抑制劑，因為其較高生物利用度和較長半衰期的特點，實現了每日給藥一次，作為卵巢癌維持療法相比Lynparza、Rubraca具有給藥依從性方面的優勢，因此也表現出了不錯的增長勢頭。
目前，奧拉帕利、尼拉帕利均已在中國上市。恆瑞的氟唑帕利已經提交上市申請，有望成為全球第5款上市的PARP抑制劑。PARP抑制劑以期獨特互補的作用機制，有望與其他藥物聯用在更多癌種上發揮更大的作用。
PCSK9
PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）是一種神經細胞凋亡調節轉化酶，不但參與肝臟再生，調節神經細胞凋亡，還能與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，幹繞LDLR的再循環，擾降低肝臟從血液中清除 LDL-C 能力，進而導致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關，是他汀類藥物之後公認的最有效的降脂靶點。 全球目前共批准2款PCSK9抑制劑上市，分別是安進的Repatha（依洛尤單抗）和賽諾菲/再生元的Praluent（阿利西尤單抗），均已在中國獲批。這兩個藥物降低LDL-C的療效和心血管獲益有可靠臨床數據證實，但因為最初定價較高，市場接受程度不甚理想，2017年市場規模僅為4.9億美元。2018年安進和賽諾菲/再生元達成協議，將其年治療費用原來的14000美元左右降為4500~6600美元之後，這兩款藥物才逐漸開始放量，市場規模達到8.11億美元，2019年達到9.19億美元。
注：賽諾菲/Regeneron於2019年12月宣佈調整兩家公司的抗體藥物研發合作條款。自2020年起，賽諾菲擁有Praluent在美國以外市場的獨家權益，再生元擁有Praluent的美國市場獨家權益，雙方將各自開發和推廣。
PCSK9藥物市場暗流湧動，安進Repatha的領先地位並不穩固，顛覆主要來自技術創新。除了小分子PCSK9藥物之外，The Medicines Company公司研發的RNA干擾療法（小干擾RNA）Inclisiran同樣針對PCSK9靶點，通過RNA的干擾作用降低mRNA水平並抑制PCSK9蛋白的生成，已經在ORION-11研究中證實在降低LDL-C水平方面的不俗療效。Inclisiran可以化學合成，相比單抗藥物的生產成本要低，更厲害的是一年只需給藥2次，可以給高血脂患者帶來極大的便利。
Inclisiran已經向FDA提交了上市申請，並獲得了優先審評資格。國內公司信達開發的PCSK9單抗IBI306也已經推進至III期階段。
CGRP/CGRPR
降鈣素基因相關肽（CGRP）是由37個氨基酸組成的一種神經肽，具有較強的擴血管作用，是偏頭痛藥物開發的一個重要靶點。CGRP活性過高被認為是偏頭痛和叢集性頭痛的元兇，近幾年，靶向CGRP及其受體的抑制劑（包括單抗和小分子）成為了最具價值的偏頭痛藥物研發方向。 目前，全球共有6款靶向CGRP/CGRPR的藥物獲批上市。從藥物類型和給藥途徑上區分，安進/諾華Aimovig、Teva/輝瑞Ajovy、禮來Emgality是皮下注射的單抗藥物，靈北製藥Vyepti是靜脈注射的單抗藥物，主要是用於預防偏頭痛發作，減少頭痛天數。艾爾建Ubrelvy、Biohaven公司Nurtec則是口服給藥的小分子藥物，可以快速緩解偏頭痛。
注：Amgen擁有Aimovig在美國、加拿大、日本的權利，諾華擁有Aimovig在歐洲及全球其他地區的權利。
偏頭痛患者數量眾多，市場空間大，CGRP/CGRPR類藥物也是偏頭痛市場近20年來的重大突破。最早上市的單抗類CGRP/CGRPR藥物在2年內已經將市場規模擴大到了7億美元。雖然數字看上去不如某些靶點的新藥勁爆，但是考慮到單抗藥物價格較高，能有這樣的業績其實已經反映了市場對於這類藥物的支付意願。在可以用於急性救治的小分子CGRP藥物上市後，預計CGRP/CGRPR類藥物的市場規模還將快速擴張。
Th2型細胞因子
2型輔助性T細胞(Th2細胞)通過分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，IL-13等細胞因子來活化B細胞，刺激B細胞增殖分化，生成IgG和IgE抗體，介導體液免疫。Th2型細胞因子同時還會促進Th2細胞增殖而抑制Th1細胞增殖，維持體內Th1/Th2平衡。在過敏性皮炎、過敏性哮喘等常見的I型變態反應性疾病中，Th2細胞佔據優勢，因此針對Th2型細胞因子的拮抗劑也成為熱門的新藥開發方向。針對上述常見Th2細胞因子，全球批准上市的藥物不超過10個，有公司財報披露銷售數據的有5個，市場規模已經超過60億美元。
尤其值得一提的是賽諾菲的IL-4R的拮抗劑Dupixent（dupilumab）。Dupilumab可以結合IL‑4和IL-13共同的受體模塊IL‑4Rα，能夠同時阻斷IL-4和IL-13。Dupixent目前獲批的適應症包括特應性皮炎（12歲以上）、哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉，上市3年就取得了20.74億歐元的業績。此外dupilumab還在開發COPD、食管炎、花生過敏的適應證。賽諾菲對Dupixent的銷售峰值預期超過100億歐元。
更多前沿新靶點，請關注醫藥魔方Pro微信公眾號
閱讀更多 醫藥魔方 的文章
