2019年12月，中國藥監局批准了阿斯利康的抗癌藥PD-L1單抗英飛凡（Durvalumab, 度伐利尤單抗注射液，英文商品名：Imfinzi，簡稱I藥）用於治療同步放化療後未進展的不可切除、III期非小細胞肺癌。

這是個里程碑事件，因為它是第一個在中國內地上市的PD-L1類腫瘤免疫藥！和大家熟知的PD-1類藥物（比如O藥，K藥）類似，Durvalumab的作用機制也是激活腫瘤患者體內的免疫系統，從而對抗癌症。

PD-1/PD-L1免疫療法（immunotherapy）是當前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領癌症治療的變革，為患者帶來新一類抗癌免疫療法。

目的在於在充分利用人體自身的免疫系統抵禦、抗擊癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質性改善患者總生存期。

什麼是PD-1/PD-L1免疫治療？

癌細胞就像揭去封印的小惡魔，不再受人體的控制，一個變兩個，兩個變四個，四個變八個，癌細胞的特點就是失控性生長。

人體免疫系統就像是人體的鬥士，專門負責截殺各路侵入人體的細菌、病毒....但對癌細胞似乎沒什麼用。

細胞毒性T細胞，它是一種白細胞，能夠偵查到被感染或發生突變的細胞，

當它發現這些細胞後就會發出毒素，啟動其自毀程序（細胞程序性死亡），但T細胞也不能玩命一路殺到底，殺紅了眼，人擋殺人，佛擋殺佛，最後把正常的健康細胞也會殺死。

所幸，激活了一種名叫PD-1的分子可以關掉T細胞，使得正常細胞免受攻擊。

但聰明的癌細胞也會表達PD-L1受體，和T細胞表面的PD-1結合，迷惑T細胞。

那麼這些風靡全球的抗體是如何發揮抗腫瘤作用的？目前主要有兩種抗體，一種與T細胞表面的PD-1結合，使其重振往日雄風。

另一種抗體與腫瘤細胞表面的PD-L1結合，讓腫瘤細胞不能迷惑T細胞，使得T細胞的開關保持打開、清醒狀態，能夠時刻牢記使命，不忘初心。最終使得T細胞圍剿各種腫瘤細胞，大獲全勝。

PD-1和PD-L1究竟誰的抗癌效果更好？

說到PD-1，大家都不陌生，近兩年，多個PD1扎堆國內上市，讓大家幾乎認為免疫治療=PD1，但其實PD-L1單抗近期也在不斷的爆出數據，甚至更為亮眼。

PD-1/PD-L1抑制劑都可以阻斷PD-1與PD-L1相結合，增強人體T細胞對腫瘤殺傷力。

不同的是，PD-1抑制劑完全阻斷了包括PD-1與PD-L1、PD-L2的結合；PD-L1抑制劑只阻斷了PD-1與PD-L1的結合，而餘下了仍具有活性的PD-1和PD-L2，兩者仍可能結合使T細胞的免疫作用減弱，這可能是造成兩者臨床作用效果差異的原因之一。

PD-L1單抗的優勢是：

第一，只阻斷PD-1 - PD-L1通路，並不影響PD-1 - PD-L2通路，避免間質性肺炎等副作用的發生。

第二，PD-1的臨床研究顯示，EGFR/ALK突變陽性的肺癌患者耐藥後使用PD1獲益更大，而PD-L1對EGFR/ALK陽性的PD-L1表達≥25%的肺癌患者也能明顯獲益。

第三，PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，還可以通過阻斷B7-H1和PD-L1的共抑制功能，有利於全面激活T細胞功能和細胞因子產生。

B7-H1

B7-H1（B7 homolog 1）是Dong等人發現的B7家族的第三個成員，又稱為程序性死亡配體（programmed death ligand 1,PD-L1）。

已證實B7-H1與其受體PD-1的結合可以在體外抑制T細胞的增殖和某些細胞因子的分泌，在T細胞活化的過程中作為負性共刺激分子存在，B7-H1誘導CTL凋亡的功能是其介導腫瘤逃逸的主要機制。

因此，理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統殺傷腫瘤，這也使得部分PD-1單抗治療無效或耐藥的患者，換用了PD-L1單抗後竟能神奇起效。

PD-1/PD-L1抑制劑的用藥時間？

1、很多患者在剛開始使用PD-1/PD-L1抑制劑時，不知道藥物的起效時間，使用1個療程後，就會問醫生是否有效，對於這樣“著急”的患者，醫生都很為難，因為PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間

因此建議患者每8～10周複查一次腫瘤部位的CT或MRI，判斷腫瘤大小情況、對比過往情況，從而判斷治療效果。

但有些患者在治療的頭幾個月腫瘤變大，以為病情進展，放棄PD-1/PD-L1治療，很可惜。因為其中部分可能是假性進展（是指在治療過程中複查發現腫瘤增大，隨後再複查發現腫瘤縮小）。那麼對於假性進展的患者採取以下方式鑑別：

（1）如果患者症狀明顯緩解、腫瘤標誌物下降、PET-CT上SUV（局部組織攝取的顯像劑的放射性活度與全身平均注射活度的比值）攝取減少，即使CT提示腫瘤增大，考慮為假性進展；

（2）對可疑的病灶進行穿刺活檢

（3）暫時不處理，繼續用藥2～3療程後再複查一次。

2、對於使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者，需要使用多長時間呢，畢竟價格偏高長期使用經濟承受不了。總結國內外的臨床試驗結果，一般來說不超過兩年。總結如下：

（1）對於鞏固治療的患者，建議用1年後停藥；

（2）對於用藥滿6個月後腫瘤完全消失的患者，建議再用2~3個療程後停藥（總用藥時間不超過2年）；

（3）對於腫瘤未完全消失，但用藥時間滿2年的患者，需停藥並尋找其他治療方案。

3、同時對於使用PD-1/PD-L1抑制劑有效但因副作用較大而不得不停藥的患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率以及生存期似乎並不打折扣。

對PD-1抑制劑有效的患者，一般來說，療效較持久；但是，大概有30%左右的患者，會出現疾病的耐藥。

1、PD-1耐藥後繼續使用PD-1藥物

FDA彙總了8個針對黑色素瘤的臨床試驗數據，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者“無效”，腫瘤直接增大（原發耐藥）或者先縮小後增大（繼發耐藥）。

針對這1361例患者，其中有692例患者因為自身狀態不錯，決定繼續用PD-1藥；669例患者停止了PD-1治療，結果發現：

PD-1有效的患者，中位生存期高達32.5個月；

PD-1無效後繼續用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個月；

PD-1無效後徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個月。

2、PD-1無效後更換PD-1抗體

在2016年ASCO會議上，報道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過140例惡性黑色素瘤患者，其中70例有效，70例無效。

他們系統的分析了這70例無效患者中的43例的後續治療過程。43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯合CTLA-4抗體，或者繼續Keytruda聯合化療。

結果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩定無進展，疾病控制率達到45%。

3、PD-1無效後更換使用CTLA-4抗體或者雙免疫聯合

一批PD-1抗體單藥失敗的惡性黑色素瘤患者的後續治療研究：A組47位患者PD-1治療失敗之後使用CTLA-4抗體Yervoy（ipilimumab，伊匹木單抗），有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%。

B組37位患者PD-1治療治療失敗之後使用CTLA-4抗體Yervoy聯合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。

4、PD-1無效，可嘗試免疫聯合化療/放療

聯合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜誌發表了一項有趣的基礎與臨床綜合探索性試驗，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發揮較好的協同作用。

在這篇論文裡，來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效，但接受PD-1抗體聯合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。

聯合放療：有研究顯示，局部放療可以上調γ-IFN的表達，使得親代及耐藥腫瘤細胞MHC-1類分子表達增加，恢復親代和耐藥腫瘤細胞對抗PD-１抗體的治療反應性。

因此，放療可以在一定程度上逆轉PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。

5、PD-1單抗無效後更換為PD-L1單抗

當PD-1抗體耐藥導致無效的情況時，著名免疫學專家陳列平教授曾經指出，部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物後依然有效。

機體對PD-1單抗耐藥的原因並不是真正的腫瘤藥物耐藥，是基於機體對藥物抗體自身的抗原屬性產生了抗體，免疫學上稱為抗-抗體。

不過2018年歐洲腫瘤學會議上，報道了一個案例：一個61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O藥治療，然後副作用不能耐受，自行換成了PD-L1抗體T藥；用T藥1次後，患者就出現了嚴重的心肌炎，搶救無效死亡，所以這個更換方案有待商榷。

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