PD-1與傳統的化療藥物、靶向藥物有著不同的作用機制,體現出的不良反應也多有不同,以下是PD-1常見副作用及處理方法。
No.1
皮膚毒性
1級:
可不進行治療或局部外用糖皮質激素、口服止癢劑(例如抗組胺藥物,NK-1受體抑制劑等);可持續免疫治療。
2級:
可在改善後恢復免疫治療,但若連續治療12周後病情仍無改善,則應停止免疫治療。
3級:
應暫停PD-1抑制劑,並請皮膚科會診行皮膚病學評估,包括臨床評估、皮膚活檢等,治療上口服潑尼松,必要時靜脈給藥治療,直到毒性嚴重程度≤1級。如果48h內惡化,考慮加用免疫抑制劑(如英夫利昔單抗,環磷酰胺,黴酚酸酯)。
No.2
腹瀉與結腸炎
1級(每天<4次):
對症予以結腸炎飲食和胃腸動力抑制劑(洛派丁胺或複方地芬諾酯)。調整飲食並應用止瀉藥2~3d後症狀仍持續但無加重時可應用布地奈德。
2級(每天4~6次):
一旦鏡下明確結腸炎應暫停PD-1抗體,立即予以糖皮質激素治療。
3級或4級(每天7次及以上或伴有併發症):
永久停用免疫檢查點抑制劑治療,並予以大劑量糖皮質激素。如果應用糖皮質激素3d後症狀仍無改善者,推薦每2周加用一次英夫利昔單抗。對英夫利昔單抗耐藥的患者可應用麥考酚酯。
No.3
肝臟毒性
1級(無症狀,ALT或AST≤2.5xULN;總膽紅素≤1.5xULN):
·行肝功能監測(LFT)直至恢復正常。
·如持續無症狀,可繼續應用抗PD1治療。
2級(2.5xULN<ALT或AST≤5xULN;1.5xULN總膽紅素≤3xULN):
·需排除其他病毒性肝炎及藥物引起的肝炎。
·暫停抗PD1治療,給予口服潑尼松或等量的激素治療。
·每日監測LFT。
3-4級(ALT或AST>5xULN總膽紅素>3xULN):
·放射學評估是否由腫瘤進展引起。
·給予甲強龍靜脈點滴或等量激素治療。
·每日監測LFT。
No.4
輕度:
採取對症藥物治療,如口服強的松或甲潑尼龍。
中度:
停用PD-1受體抑制劑,給予口服或靜脈注射激素治療。
重度:
首先停用PD-1受體抑制劑,嚴重的永久終止免疫治療,並行支氣管鏡檢查,請呼吸科醫生會診,以除外肺部感染和惡性腫瘤肺轉移可能。
持續應用大劑量的皮質激素,如甲潑尼龍,必要時還需聯合應用免疫抑制劑,如黴酚酸酯、環磷酰胺、英夫利昔單抗。
No.5
內分泌系統毒性
1級甲減:
應監測遊離三碘甲腺原氨酸(fT3)和遊離甲狀腺素(fT4)。
2級甲減:
應用L-甲狀腺素替代治療,有症狀的2級甲亢應優先使用甲巰咪唑治療,必要時應用β受體阻滯劑。
3級甲減:
給予潑尼松龍。
4級甲減:
需要緊急停止PD-1抗體治療並給予潑尼松龍。
No.6
PD-1/PD-L1阻斷劑其它罕見毒性
腎臟毒性:
治療上,均對類固醇激素治療反應較好,早發現早診斷及時予以激素為主的治療,可使血肌酐迅速下降避免透析治療。
胰腺毒性:
若發現單純胰酶水平的升高而沒有其他症狀懷疑胰腺炎時,可以監測指標變化並注意觀察臨床症狀;必要時行MRI檢查有助於早期診斷。
如果有腹痛等臨床症狀且酶升高水平較明顯時,建議先停用PD-1抑制劑,並給予靜脈激素治療(甲強龍)。必要時請專科醫師協助診治。
眼部毒性:
請眼科醫師完善專科檢查,外用類固醇滴眼可緩解症狀。較重的眼科炎症推薦使用口服類固醇。
關節炎:
低劑量口服類固醇可有效控制症狀。
神經系統疾病:
使用糖皮質激素可有效緩解毒副反應,並及時請神經科醫師協助診治。另外,也有推薦靜脈應用免疫球蛋白或血漿置換。
其他irAEs還包括疲乏、心肌炎、胃炎、結節病、葡萄膜炎、風溼性多肌痛、脫髓鞘、血管炎、粒細胞減少等造血系統綜合徵等:
輕中度可行保守對症治療,3/4級或遷延不愈的2級不良反應需停用PD-1抗體,並應用糖皮質激素治療改善症狀。
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