Haalthy導讀

美東時間11月9日下午，癌症免疫治療學會（SITC）2019年大會上口頭報告了新一代免疫治療藥物S15單抗

NC318的I期臨床研究數據。

S15由陳列平團隊發現，是繼PD-1/PD-L1、CTLA4以及TGF-β之後又一重量級免疫治療靶點。

NC318的I期臨床研究目前已有13例非小細胞肺癌患者入組，全部為免疫治療耐藥，研究數據顯示經NC318治療，有1例患者完全緩解，1例患者部分緩解，3例患者疾病穩定超過16周。

NC318總體耐受良好，未見劑量限制性毒性，最常見的治療相關不良反應包括腹瀉、瘙癢、皮疹、關節痛、頭痛、澱粉酶升高和脂肪酶升高。

PD-1/PD-L1單抗藥物雖然實現了免疫治療的突破，但獲益人群依然有限，只有約20%的患者可以長期獲益，而且PD-1/PD-L1單抗也會耐藥，患者耐藥後基本只有化療可選，不像靶向治療那樣有多代靶向藥物可以序貫治療，這也限制了患者生存期進一步延長。

目前PD-1/PD-L1單抗治療非小細胞肺癌的中位總生存期也就20個月左右，雖然比化療已有顯著改善，但與靶向治療相比仍有差距。

要讓免疫治療造福更多患者以及克服PD-1耐藥，必須找到PD-1以外的靶點。

今年3月5日，陳列平團隊就已在頂級期刊《自然·醫學》中刊登論文，闡明瞭一個全新的免疫抑制分子Siglec-15(S15)，它在多種腫瘤細胞和髓系來源的抑制性細胞上均有表達，可抑制T細胞發揮抗癌作用。

通過抑制Siglec-15，能使患者體內的腫瘤微環境迴歸正常化，從而實現通過免疫系統來殺滅腫瘤的效果。

（圖一S15單抗 NC318抗癌原理）

還有一點非常重要，在非小細胞肺癌腫瘤樣本中S15與PD-L1表達並不同步，兩個分子同步表達比例只有3.2%，就是說這兩類藥物可能不會交叉耐藥。

（圖二S15與PD-L1基本不會同步表達）

NC318臨床數據令人鼓舞，克服免疫治療耐藥不是夢

NC318是陳列平博士創辦的生物技術公司Nextcure研發的S15單抗，得益於與陳列平博士研究團隊的緊密聯繫，基礎研究成果可以快速進入臨床研究階段。

目前NC318已經開展了I/II期臨床研究（登記號NCT03665285）。

SITC 2019年大會報道NC318的I期研究已經有13例非小細胞肺癌患者入組，全部為免疫治療耐藥，經NC318治療後1例完全緩解，1例部分緩解，3例疾病穩定超過16周（約4個月），另有3例剛開始治療仍未評估。

（圖三 13例非小細胞肺癌患者持續治療時間）

黑色箭頭表示患者仍在接受NC318治療。

完全緩解病例為56歲，PD-L1表達為弱陽性（1-50%），S15表達未知，NC318劑量為8mg，每兩週靜脈滴注一次，患者先前接受過3個化療方案治療，均已耐藥進展。

患者先前接受過納武利尤單抗（O藥）治療，療效評價為穩定，之後疾病進展。

患者接受NC318治療8周後療效評價為部分緩解，16周時目標病灶消失，32周時所有病灶消失，完全緩解，目前患者持續治療時間超過49周（約12個月）。

（圖四 完全緩解病例）

部分緩解病例為74歲，PD-L1表達為弱陽性（1-50%），S15表達未知，NC318劑量為400mg每兩週靜脈滴注一次。

先前接受的免疫治療為LAG3/PD-1試驗性藥物，療效評價為穩定，之後疾病進展。

患者接受NC318治療8周後療效評價為部分緩解，目標病灶縮小了41%，16周時目標病灶縮小了71%。目前患者持續治療時間超過24周（約6個月）。

（圖五 部分緩解病例）

安全性方面NC318耐受良好，沒有劑量限制性毒性，最常見治療相關不良反應為腹瀉、瘙癢、皮疹、關節痛、頭痛、澱粉酶升高和脂肪酶升高。只有澱粉酶升高和脂肪酶升高有3、4級病例，其餘均為輕微的1、2級。

免疫相關不良反應包括葡萄膜炎、肺炎和白癜風。

（圖六 不良反應彙總）

期待明年有更多喜人數據

NC318的I期臨床研究數據令人鼓舞，耐受性也很好，但I期研究病例較少也缺乏S15表達的數據。

目前II期臨床研究正在招募，預計明年的大型醫學會議上將會有更多研究數據公佈，肺騰助手將會跟蹤報道。

Anthony Tolcher et al. Single agent anti-tumor activity in PD-1 refractory NSCLC: phase 1 data from the first-in-human trial of NC318, a Siglec-15-targeted antibody.Precented at SITC 2019.

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