單位：國家癌症中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科
三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是指人表皮生長因子受體2、雌激素受體和孕激素受體表達均為陰性的乳腺癌。TNBC中常見TP53缺失以及體細胞拷貝數突變，故而存在明顯的基因不穩定性，相對其他類型的乳腺癌而言有較強的免疫原性。目前晚期TNBC主要的治療手段是化學治療，患者的5年生存率不到30%。TNBC患者亟需創新性的治療手段，以降低該病的複發率和死亡率。近年來，免疫治療，尤其是以程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）及其配體（programmed death ligand 1, PD-L1）為靶點的單克隆抗體PD-1／PD-L1抑制劑，成為了惡性腫瘤治療的熱點領域。研究已發現，在包括黑色素瘤、非小細胞癌、卵巢癌、乳腺癌等多種癌細胞中存在PD-L1高表達，PD-1／PD-L1抑制劑在臨床試驗中針對多種癌症治療也有了一定效果。本文就PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC治療中的研究進展做一綜述。
PD-1/PD-L1通路與腫瘤免疫治療
PD-1定位於PDCD1基因上，屬於CD28家族成員，主要表達於活化的T細胞、B細胞、NK細胞等免疫細胞膜表面，部分腫瘤細胞表面也有表達，參與免疫翻譯併發揮免疫抑制效應，其配體是PD-L1(CD274或B7-H1)和PD-L2(CD273或B7-DC)。PD-L1是由290個氨基酸亞基組成的跨膜蛋白，主要表達於成熟的CD4+細胞、CD8+T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞，且在多種腫瘤細胞表面高表達，約20-30%的乳腺癌表達PD-L1,多見於TNBC；PD-L2是由274個氨基酸殘基組成等跨膜蛋白，但僅巨噬細胞、樹突狀細胞及一些B細胞亞類上有所表達，發揮作用有限。PD-L1在正常組織中調節器官特異性耐受，在腫瘤組織中介導腫瘤細胞的免疫逃逸。PD-1/PD-L1通路可能通過誘導T細胞耐受、抑制T細胞增殖、抑制細胞因子分泌、阻礙抗原呈遞過程等方式來協助腫瘤免疫逃逸。阻斷PD-1/PD-L1信號通路，相對增強T細胞免疫效應的方法成為抗腫瘤免疫治療的一個重要手段。
（1）Pembrolizumab與TNBC治療：一項多中心非隨機Ib期研究KEYNOTE-12公佈了PD-1免疫療法keytruda(Pembrolizumab)治療TNBC的數據。在111例TNBC患者中，PD-1陽性率達58.6%，其中32例患者參與Pembrolizumab的安全性及抗腫瘤活性評估。治療相關不良反應包括關節疼痛（18.8%）、疲勞（18.8%）、肌肉疼痛（18.8%）、噁心（15.6%），5例（15.6%）患者出現≥3級的毒性反應及治療相關死亡。27例患者行抗腫瘤活性評估，整體反應率（ORR）為18.5%，其中1例完全緩解（CR），4例部分緩解（PR），7例疾病穩定（SD），中位無進展生存期（PFS）為1.9月，中位總生存期（OS）為10.2月。在另一項II期臨床研究KEYNOTE-086中，Pembrolizumab作為PD-L1陽性轉移性TNBC一線治療，展示出顯著療效以及較好的耐受性，ORR達23%，CR4%，PR19%，SD17%，PFS為2.1月，中位反應時間為8.4月。一項正在進行的III期研究KEYNOTE-119按1:1比例將既往接受過蒽環類或紫杉醇治療且疾病進展的轉移性TNBC患者分為兩組，隨機進入Pembrolizumab治療組或者單藥化療組（包括卡培他濱、艾瑞布林、吉西他濱或者長春瑞濱）。該研究將對比兩組患者OS、ORR、疾病控制率(DCR)、PFS以及總緩解率等指標,預期於2019年5月完成。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（KEYNOTE-355），將納入858位既往未接受過治療或者治療間期大於6個月的轉移性TNBC患者。該研究將比較Pembrolizumab聯合細胞毒藥物與安慰劑聯合細胞毒藥物治療的總緩解率、緩解期、疾病控制率等療效指標及安全性指標，預期於2019年11月完成。
（2）Nivolumab與TNBC治療：一項II期臨床研究TONIC將50位接受了≤3線姑息治療並且疾病進展的轉移性TNBC患者隨機分為5組，分別接受2周的誘導治療，包括放療、阿黴素（15mg·w-1）、口服環磷酰胺（50mg·d-1）、順鉑（40mg·m-2·w-1）以及空白對照組，隨後接受3mg·kg-1 Nivolumab治療。結果顯示ORR為22%，包括1例（2%）CR，11例（22%）PR，1例（2%）SD，臨床獲益率為26%，中位反應時間為10.9月。初期結果顯示接受阿黴素或者順鉑誘導治療的患者或許能獲得更好的治療療效。
（1）Atezolizumab與TNBC治療：一項I期、非盲、劑量遞增的針對局部晚期或轉移性TNBC的臨床研究（NCT01375842）對接受Atezolizumab治療的54位患者和21位患者進行了安全性和療效評估，其中安全性評估的患者中39%存在PD-L1≥5%表達，而療效評估的患者全部為PD-L1≥5%表達。療效評估ORR為19%(2CRs、2PRs和3SDs)。63%患者出現藥物相關副反應，11%患者出現3級毒副反應，1例出現4級肺炎。最常見的副反應包括疲勞（15%），發熱（15%）和噁心（15%）。在一項研究Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇多線治療轉移性TNBC的I期臨床試驗中（NCT01633970），ORR為38%(3%CR、34%PR和44%SD)，且腫瘤PD-L1＋患者反應率更高。在此基礎上，另一項研究Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇一線治療轉移性TNBC的雙盲、隨機、III期臨床試驗（IMpassion130）將納入900位患者，對全部患者以及PD-L1陽性的患者進行PFS、OS、客觀緩解率、緩解期、進展時間等療效評估及安全評估，該試驗預期2020年4月完成。
（2）Avelumab與TNBC治療：一項Ib期臨床研究JAVELIN公佈了Avelumab治療TNBC的數據，結果顯示，58位TNBC患者ORR為5.2%，其中腫瘤表達PD-L1>1%的48位患者ORR因PD-L1表達情況而不同，分別為PD-L1≥1%的ORR是6.1%（33例），PD-L1≥5%的ORR是7.7%（13例），PD-L1≥25%的ORR是0%（2例）。患者中腫瘤相關免疫細胞表達PD-L1≥10%的ORR是22.2%。這提示PD-L1陽性TNBC患者或許更能從Avelumab治療中獲益。另一項III期臨床試驗A-BRAVE-Trial旨在研究Avelumab作為輔助治療是否能延長TNBC患者以及PD-L1＋TNBC患者無疾病生存期（DFS）和OS。該研究納入了335位完成了包括手術、新輔助治療、輔助化療（至少3療程的蒽環類和3療程的紫杉醇）或者放療等根治性治療的非轉移性TNBC患者，預期於2023年6月完成。
（3）Durvalumab與TNBC治療：一項I/II臨床試驗NCT02489448將研究以Durvalumab（500mg·w-1）聯合白蛋白紫杉醇(100 mg·m-2·w-1)續貫 4週期密集型阿黴素(60 mg·m-2)和環磷酰胺（600mg·m-2）方案作為新輔助治療的患者是否能獲得更好的完全病理緩解以及其安全性評估。該試驗預期於2019年10月完成[22]。GeparNuevo是另一項評估Durvalumab聯合化療治療TNBC患者完全病理緩解的II期臨床試驗。患者接受2周Durvalumab（0.75g）單藥＋12周白蛋白紫杉醇（125mg· m-2·w-1）聯合Durvalumab（1.5g· 4w-1）＋4療程表柔比星（90 mg·m-2· 2w-1）聯合環磷酰胺（600mg·m-2· 2w-1）聯合Durvalumab治療。該試驗已納入50位患者且預期2018年3月完成，至今為止Durvalumab聯合白蛋白紫杉醇續貫表柔比星／環磷酰胺並未增加治療毒性。NCT02725489是一項對Durvalumab聯合VigilTM疫苗治療包括TNBC在內的局部晚期或轉移性女性腫瘤進行安全性評估和療效評估的臨床試驗。該試驗預想通過VigilTM疫苗增加活化腫瘤相關T 細胞來促進PD-L1表達，聯合PD-L1抑制劑Durvalumab增加抗腫瘤性，預期2020年6月完成。Durvalumab聯合ADP核糖聚合酶抑制劑Olaparib或者血管上皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑Cediranib治療晚期TNBC的I/II期臨床試驗NCT2484404也正在進行，預期2019年12月完成。
小結與展望
免疫治療作為一種新型的腫瘤治療手段，在實體腫瘤治療領域有潛在巨大的應用價值。基於上述多項多中心不同階段臨床試驗及相關研究結果，抗 PD-1/PD-L1單抗的免疫療法有望成為乳腺癌尤其是TNBC患者治療的福音。然而仍有很多問題亟需解決：作為預測療效的生物標記物仍不明確；治療的時間以及耐受劑量；單藥或者聯合治療模式的選擇；治療順序的選擇；藥物最佳適用對象的選擇，包括PD-L1表達狀態、轉移情況等；藥物的不良反應等問題。隨著這些問題的解決，PD-1/PD-L1抑制劑在乳腺癌尤其是TNBC治療中將會有更廣闊的前景。
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