1月30日，權威臨床醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》和《柳葉刀》發表了3篇有關新型冠狀病毒（2019-nCoV）的研究報告。
這三份報告，都是以武漢最早的案例為研究對象，但是因為研究的視角不同，提供的信息也不一樣。綜合各方面的信息，我們也許可以獲得早期疫情的全面圖譜。
一、一份對99個患者的研究：從病理的角度看病毒
第一份報告，是武漢金銀潭醫院和上海交通大學附屬瑞金醫院的合作研究，研究對象是99名因為新型肺炎入住金銀潭醫院的患者[1]。
這些患者有這樣幾個特點：
男性比例：68%
與華南海鮮市場有關的病例：49%
有慢性病的患者：51%
這些患者中有23%進入了重症監護病房（ICU），到文章發表時，這99個患者中有11人死亡，比例為11%。
這些信息是對這個患者群體的簡單素描，跟新聞報道里的情況也大致一致。在素描裡，隱藏著什麼值得注意的細節呢？
在幾天前，《柳葉刀》上也發表過另外一份研究報告，研究對象是最早的41例患者。在這41個患者中，死亡比例是15% [2]。
從41個患者到99個患者，我們可以注意到死亡比例有所降低。這是因為後來的患者症狀沒有那麼嚴重，還是治療方案有所改善？
與99個患者相比，在最早的41個患者中，慢性病患者比例更低（32% vs. 51%）， 但ICU的比例確實稍高一點（31% vs. 23%）。所以，很難判斷整體病情對死亡率是否有所影響。
在治療方面有什麼區別呢？新型肺炎由2019-nCoV病毒所導致，從兩份報告提供的信息來看，一開始對41個患者所使用的抗病毒藥主要是奧司他韋，而後面在99個患者中，除了奧司他韋之外，還有更昔洛韋，洛匹那韋/利托那韋片（商品名：克力芝）。
奧司他韋是抗流感病毒的藥，而更昔洛韋是抗鉅細胞（CMV）病毒的藥，這兩個藥對於冠狀病毒都不會有啥抗性，除非患者同時也感染了其他這些病毒。
相反，洛匹那韋/利托那韋卻可能是有用的。
當年“非典”猖獗時，在香港一個醫院所導致的死亡率是28.8%。但是，該醫院的臨床試驗表明，使用“洛匹那韋、利托那韋片”對41個患者進行治療之後，死亡率只有2.4% [3]，說明這個複方藥物可能對SARS病毒的感染有一定治療效果。
洛匹那韋/利托那韋這兩個藥物所靶向的，是一個叫3CLpro的蛋白酶。2019-nCoV和SARS病毒的同源性比較高，有80%，但是這兩病毒的3CLpro蛋白酶，同源性更高，達到了96%！因此， “洛匹那韋/利托那韋片”可能也可以抗2019-nCoV病毒。正是因為這個原因，國家衛健委的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中，已經提到可以使用“洛匹那韋/利托那韋，每次2粒，一日二次”，作為抗病毒治療。
（注：該方案是基於北京地壇醫院於1月15日製定的診療方案，而感染了病毒的國家衛生健康委專家組成員、北大一院呼吸與危重症醫學科主任王廣發就是在地壇醫院接受該方案治療的，目前已經治癒出院。在《診療方案》第五版中，增加了這樣的提示：要注意洛匹那韋/利托那韋相關腹瀉、噁心、嘔吐、肝功能損害等不良反應，同時要注意和其它藥物的相互作用。）
當然，由於研究報告裡並沒有詳細表述到底多少人使用了“洛匹那韋/利托那韋”，目前無法確認到底是不是這個複方藥物帶來了治療效果。而且，洛匹那韋/利托那韋可能對一些患者會有嚴重副作用（參見《治療新冠肺炎的新藥新疫苗，會很快來麼？》）。只有等更多的數據出現，才能得到一個比較明確的答案。
二、 一份對425個案例的研究：從流行病的角度看病毒
在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表的，是一份對425個2019-nCoV 感染者的研究報告。這份研究的角度，主要是流行病的傳播 [4]。
因為樣本的數量比較大，而且在時間軸上的縱深度也比較長，所以這份報告不只是畫出了患者群的臉譜，還揭示了臉譜的演變過程。
1. 與華南海鮮市場有關的病例逐漸降低
這份研究把患者群按發病時間分成了三組，分別是在2020年1月1日之前、1月1日至1月11日之間、1月12日至22日之間發病的患者。
1月1日是關閉華南海鮮批發市場的日期。在1月1日之前發病的患者，有66%都跟華南海鮮市場或者其他的海鮮市場有關，但是1月1日之後，這個比例先是降到了16%，在1月12日之後更是降到了6%。這個逐漸降低的比例，說明感染人群一開始集中在海鮮市場，但之後就逐漸擴散開了。
這份數據也與之前報道的數據相印證。在頭41個患者中，與海鮮市場有關的患者比例是66% [2]，在99個患者中，比例已經降低到了49%。
與這個趨勢相反的，是醫護感染逐漸增加的比例。1月1日之前沒有出現醫護感染，但是在1月1日~11日之間，醫護比例達到3%；在1月12日之後，比例增加到了 7%。
2. 男性患者比例也在逐漸降低
在1月1日之前的患者中，66%是男性；在1月1日至11日之間，男性比例為59%；在1月12日之後，繼續降到了48%。
因為一開始新型肺炎患者中的男女比例接近2:1，便有了這樣一種說法：病毒更容易感染男性。從性別比例數據的演變可以看出，最初男性患者比例較高的原因，並不是因為容易被病毒感染，而有可能是在海鮮市場的從業人員中，男性的比例更高。
3. 海鮮市場並不是患者的唯一來源
425個2019-nCoV感染肺炎（NCIP）確診病例的發病情況（圖片來自文獻[4]）
在這份報告中，最早發病的兩個患者（於12月8日和10日出現症狀），都跟海鮮市場沒有關係。
這個現象，在之前對41個患者的研究中也報到過：在最早的4個患者中，有3個患者跟海鮮市場沒有關係[2]。
因此，至少有這樣兩種可能性存在：
病毒的源頭還是在海鮮市場，但是有人感染病毒之後並沒有出現嚴重的症狀，因此沒有就醫；
病毒的源頭並不在海鮮市場，而是在其他地方發生，有人把病毒傳到了海鮮市場，突然開始暴發；
這兩種可能性哪一種更可能呢？1月26日，中國疾控中心病毒發佈消息，說對武漢華南海鮮市場的585份環境樣本進行了檢查，其中33份樣品檢出2019-nCoV核酸。疾控中心認為，2019-nCoV的來源是華南海鮮市場銷售的野生動物。
綜合這些信息和目前的疫情，可以推斷出這樣一種可能性：
病毒通過宿主動物在12月之前就進入華南海鮮市場，並已經傳染給人，但是被感染者不一定有很嚴重的症狀，所以並沒有受到注意，也就在不知不覺中把病毒傳給了其他貌似跟華南海鮮市場毫無關係的人。4. 病毒“人傳人”的證據
如果上述的推理成立，那病毒“人傳人”其實在12月初之前就發生了。
醫護感染的比例越來越高，也是一個人傳人的證據。
對425個患者的研究裡，其實還有比較確切的病毒“人傳人”證據。在這些病例中，有5個病例聚集群。在這些聚集群裡，有的患者與海鮮市場無關，只與病源性患者（也稱首發患者，indexpatient）有所接觸，然後就發病了。從這些患者的發病日期，研究者可以推算出病毒“人傳人”平均所需要的時間：7.5天（SD±3.4）。
最早的一個病例聚集群，病源性患者在12月12日發病，該患者與海鮮市場有關；在該患者的密切接觸者中，有人與海鮮市場無關，但是於12月19日就發病了，可以認為是病源患者“人傳人”感染的。
有人可能會問，被傳染者的就診時間應該就在幾天後，“人傳人”的證據在12月底就出現了，為什麼要到1月20日，才由鍾南山院士對媒體宣佈出來？
其實，本文是根據425例確診病例所做的回顧性分析。數據的收集、整理和分析，都需要時間來完成，而且需要擁有不同專長的科學家之間的合作。
有一點需要特別說明：對於這425個患者，現在回頭看，他們都是病例，但是在當時，他們可能只是疑似病例，在後面才得到確診。
如何處理疑似病例呢？作者在論文中解釋了操作規則：
“發現疑似病例後，現場流行病學聯合團隊將收到通知，啟動詳細的現場調查，並收集呼吸道標本，將標本送至在北京的中國疾病控制預防中心（CDC）病毒病預防控制所集中檢測。現場流行病學聯合團隊由來自中國CDC以及省、市和縣CDC的成員構成，聯合團隊對所有疑似和確診的2019-nCoV病例進行詳細的現場調查。”
這個過程聽上去比較複雜，但已經是一個優化過的規則，在 1月3日之後為了加快診斷才制定出來的。
這篇論文剛發表的時候曾引來質疑，有人認為：中國CDC涉嫌隱瞞數據，早就有了“人傳人”的數據，論文都準備好了，很早就投稿給國外雜誌，而對內則隱瞞實情。
這種看法成立麼？據悉，該論文1月27日向NEJM投稿，並非通常情況下在論文發表幾星期甚至更長的時間之前就投稿。由於該研究事關重大公共衛生事件，NEJM採取了高效的同行評議、審稿和編輯流程，1月29日被接收發表。從投稿到發表，只用了2天時間。
5. 病毒“人傳人”的效率如何？
研究者對1月4日之前的病例進行分析，發現病例倍增時間為7.4天，由此推斷出傳染病R0值為2.2。這個數值是什麼意思呢？就是每一個被感染的患者，都有可能另外感染2.2個新患者。
如果R0大於1，疫情就會不斷加劇，這也正是我們現在看到的情況：確診病例數不到兩個月，已經近萬。這個速度已經把“非典”甩了好幾條街。而SARS的R0估計值是3，按理說傳播速度應該比今天的新型肺炎更快。
所以這個R0值是有問題的。其實在1月4日之前，很多已經發生的感染病例沒有確診，也就沒有計算在內，所以實際的R0應該高於2.2。
但R0 是可以改變的！希望在採取了包括封城這樣的控制措施之後，新型冠狀病毒的R0值儘快能夠降到1以下，疫情才能獲得控制。
三、一份對9個案例的研究：從基因的角度看病毒
如果說以上兩篇論文，是站在一個宏觀的角度，對新型肺炎的患者群以及傳染性進行素描，那這第三篇論文，就是從微觀的角度，對病毒的基因進行了分析[5]。
這篇發表於《柳葉刀》上的研究，從9個感染者的身上提取了樣本，然後對其中的病毒進行了測序鑑定。
這9個患者中，有8個都是跟海鮮市場有關的，唯一一個沒有關係的，也居住在海鮮市場附近的酒店，所以也有可能是直接從海鮮市場感染的病毒。
這些樣本在12月26日到1月7日之間收集，在對所獲得的病毒基因序列進行比較後，發現它們有99.98%的同源性。
作為一種RNA病毒，冠狀病毒的突變率是比較高的。這9個病例的病毒基因幾乎一致，說明他們離共同的源病毒都不太遠。不管這個源病毒先進入的是海鮮市場還是其他地方，應該就是最近的事，不會太久，否則這些病毒株之間就會有比較大的差異。
這些病毒還與浙江舟山一種蝙蝠身上所攜帶的病毒有90%的同源性，說明這種蝙蝠雖然不會是2019-nCoV的直接宿主，但可能是病毒的源頭。
武漢病毒所的石正麗、周鵬團隊，也從從5個新型肺炎患者身上分離了病毒株，並在幾天前將分析結果發表於BioRxiv平臺。他們發現，一種在雲南發現的蝙蝠冠狀病毒，與2019-nCoV有著96%的同源性。同時，他們還提供了體外實驗數據，證明2019-nCoV通過ACE2感染細胞[6]。
從微觀上研究病毒的基因，確實給我們帶來了很多認知，也激發了更多的好奇：
1. 病毒的動物宿主到底是什麼？
蝙蝠是2019-nCoV病毒遙遠的源頭，但從蝙蝠到被病毒感染的患者之間，缺少一個重要的鏈接：把病毒攜帶傳遞給人類的野生動物。
即便是攜帶96%同源性病毒的雲南蝙蝠，也不太可能是這個重要的“快遞員”。首先，對於病毒來說，4%的差別還是很大；其次，武漢的海鮮市場，也不常見蝙蝠。一般來說，這個“快遞員”需要比較常見，比如說“非典”時候攜帶SARS病毒的野生果子狸，在廣東就很常見。
從某種意義上來說，找到這個病毒“快遞員”，比找到病毒的最終源頭更重要。蝙蝠上的病毒，因為差異太大，不一定能感染人類；即便感染，也不一定會導致比較嚴重的後果。再說呢，這些蝙蝠都躲在遙遠的山洞裡，一般不會打攪人類。
海鮮市場上的野味就不一樣了，如果是2019-nCoV的攜帶者，因為與人類有頻繁接觸，會不斷把病毒傳給人類。2003年，在非典疫情結束之後，廣東還有零星的病例出現，直到在2004年1月，在廣東嚴格實施對果子狸的禁售令之後，“非典”才完全消失。
武漢病毒所的研究發現，除了人之外，2019-nCoV還可以感染中華菊頭蝙蝠、豬、果子狸，但是不能感染小鼠。到底哪種動物是這個“快遞員”？這可能要等中國疾控中心公佈對海鮮市場的檢查結果之後，才會有更多線索。
2. 與海鮮市場有關和無關的病毒之間，有沒有區別？
如果說跟海鮮市場有關的病毒，代表的是“動物傳人”的病毒，那與海鮮市場不相關的病毒，就是“人傳人”的病毒。
很多病毒可以“動物傳人”，但因為不能“人傳人”，所以不太能成為流行傳染病。但是，可能經過基因突變，病毒突然間就獲得“人傳人”的能力。
如今發表在《柳葉刀》上的9個病毒基因序列，都跟海鮮市場有關係（包括一例居住在海鮮市場附近的患者）。因此，如果說這個研究是對病毒基因畫出的素描，那隻完成了一半，還缺少對“人傳人”的病毒進行素描。
我們不知道“動物傳人”和“人傳人”的2019-nCoV之間有沒有什麼區別。如果有，這個差異很重要，可以告訴我們病毒從“動物傳人”到“人傳人”，需要發生什麼改變。
很顯然，目前對病毒基因的素描，尚沒有提供這些信息。
四、科研的目的是什麼？
研究很重要，是因為通過研究，人類可以獲得更高緯度的知識，從而可以在遇到危機的時候，比如傳染性病毒的突然暴發，可以有抵抗的辦法。
如果研究只是為了發論文，那一份厚厚的研究報告，在災難來臨時，價值還不如一個口罩。
國際頂級的醫學雜誌，在近期內頻頻發表中國關於新型肺炎的研究，說明國際社會對這個突發傳染病的關注和重視。日內瓦時間1月30日，世界衛生組織在經過慎重考慮後，宣佈2019新型冠狀病毒急性呼吸道疾病為“突發公共衛生事件”，並提出相關臨時建議。
新型肺炎的疫情還在變化，預期還會有更多的研究報告，發表於這些頂級雜誌。
因為2019-nCoV帶來的影響太大，這些研究結果才很重要。當然，正確解讀這些結果，也很重要。
在這裡，還想回頭再談一下 “人傳人” 證據的問題。前面分析了，12月中下旬“人傳人”在病例聚集群患者中發生，患者在12月底接受診治後，一線醫生可能已經看到這個證據了。但是，這些現在回頭看都是病例，但在當時可能就是疑似病例。所以，證據也就是疑似證據。
我們前面也分析了規則是如何要求確診患者的。理論上說，這樣一個比較繁瑣的程序，是為了保證結論的嚴謹性。但對於可能出現的疫情，這是否是最佳的規則呢？
“疑似病例”的標籤，從某種意義上，只是一個對社會、對吃瓜群眾的解釋，是為了避免引起公眾不必要的恐慌。但是，對於一線的醫務人員和傳染病的防控機制來說，“疑似病例”是否應該被當作確診病例來對待呢？如果在12月底就認為有“人傳人”的案例，一線的醫護人員是否會因此增加防護，避免自己被感染，也就可以避免更多的患者在醫院被感染？
比如說打仗的時候，哨兵已經發現敵人了，本來就應該讓一線作好戰鬥準備。但規則說：你先等等，這樣太草率了，先得把消息送到司令部，司令部派專家親自到一線，抓幾個敵人的標本送回司令部，經過仔細研究，發現確實是敵人，然後再讓一線做好戰鬥準備。
大家覺得，這樣的仗還能打嗎？
當然還有比這更糟的可能。假設有那麼一條規定：哨兵發現敵情後，在司令部做出正式決定之前，如果擅自把消息告訴一線的戰鬥人員，將被定為傳播謠言，受到軍法處置！
在和平時期制定的作戰計劃，如果沒有經過戰火的洗禮，那可能就是一個僵化和低效的計劃。2003年“非典”的洗禮，已經讓我們獲得了經驗，更新了對流行傳染病的應對機制。希望這次的新型肺炎，也能成為一次洗禮，讓應對機制變得更高效。
而對於發表數據的研究人員，我們是否應該寬容一些？如果手中有數據的人，因為擔心數據發表後帶來的社會輿論所帶來的壓力，乾脆不發表數據，那我們永遠不會知道當時發生了什麼，也就無法在未來做出更好的應對。
與其對做事的人進行指責，還不如有建設性地想一想，我們可以從那些規則上進行改進，讓做事的人更容易做事？
這些研究雖然屬於醫學領域，但是希望大眾百姓、制定各種規則和政策的人，也能從中獲益。
本文作者
作者：張洪濤，筆名“一節生薑”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。
參考文獻
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2. Huang, C.,et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus inWuhan, China. Lancet, 2020.
3. Chu, C.M.,et al., Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initialvirological and clinical findings. Thorax, 2004. 59(3): p. 252-256.
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6. Shi,Z.-L., et al., Discovery of a novel coronavirus associated with the recentpneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. bioRxiv, 2020: p.2020.01.22.914952.
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