自從1890年，免疫治療之父William Coley意外的發現病入膏肓的晚期肉瘤患者在感染鏈球菌後奇蹟般的痊癒出院，第一次打開了探索免疫治療癌症的大門。無數的科學家們前仆後繼的踏上免疫治療的研究之路，希望“治癒”癌症這一夢寐以求的願望得以實現。終於過去的十年中，免疫檢查點抑制劑在各類實體腫瘤中的卓越成效讓我們看到這一夢想即將成為現實。但是，免疫檢查點抑制劑有兩個很大的侷限性，一是隻有20%-30%的患者有響應，二是免疫療法有明顯的副作用。科學家們仍在不斷研發通過激活自身強大免疫系統實現更好殺傷腫瘤效果的新免疫療法。

樹突狀細胞（DC）疫苗近年來研發成果較多的一類免疫療法，目前已有FDA批准上市的樹突細胞疫苗經眾多進入三期臨床試驗的值得期待的療法。

第一位接受樹突細胞疫苗是加拿大科學家拉爾夫斯坦曼教授。

1973年，他第一次在小鼠脾臟中發現了一種特殊的細胞，因其細胞膜伸出許多類似於神經細胞的樹突故而得名。隨後，他一直在研究這種細胞在人體抵抗病原體中發揮的重要性，以及它如何被用來治療疾病。

34年後，他不幸被診斷為最為難治，預後極差的胰腺癌。於是他基於樹突狀細胞設計了一系列癌症治療方案。包括三種樹突細胞疫苗，最終研發出一種疫苗，使用斯坦曼的腫瘤表面特異性多肽刺激斯坦曼自己的樹突狀細胞，然後用激活的樹突狀細胞啟動免疫應答。當這些樹突狀細胞注射回體內時，增強了抗原特異性T細胞的產生，已經可以識別並攻擊腫瘤細胞了。像他這樣的胰腺癌患者存活時間一般是幾周到幾個月。最終，拉爾夫教授生存了四年半，他堅信是樹突狀細胞延長了自己的生命。

2011年10月3號，斯坦曼因其研究成果共同分享了諾貝爾生理及醫學獎，但他永遠不會知道這個消息了。在68歲這一年，與癌症鬥爭了4年半之後，在諾貝爾獎揭曉的3天前病逝。

樹突細胞強大的抗癌機制

樹突細胞是目前所知的機體內功能最強的抗原提呈細胞，最大的特點是能夠刺激初始T細胞進行增殖。因此，DC是機體免疫應答的始動者，在免疫應答的誘導中具有獨特的地位。樹突細胞可以通過多種機制殺傷腫瘤細胞：

1 樹突細胞通過表面豐富MHCI、II類分子提呈大量腫瘤抗原肽，使相應T細胞受體被充分佔據；

2 樹突細胞提供高水平B7-1、B7-2、CD40共刺激因子，充分激活T細胞；

3 樹突細胞與T細胞結合，分泌大量IL-12，利於T細胞對腫瘤的清除；

4 樹突細胞同時分泌趨化因子，專一性趨化初始型T細胞，促進T細胞富集，增強對T細胞激活。

基於樹突細胞的癌症疫苗

樹突狀細胞處於人體免疫應答的中心環節，因此被廣泛用於癌症治療，尤其是癌症疫苗的研究。雖然人體的免疫系統中本來就有這種樹突狀細胞，但數量和活力都不夠圍殲癌變細胞的程度。於是，經過大量研究，研究人員將有潛力成為樹突狀細胞的前體細胞通過特定的方法從血液中分離出來。藉助於某種特定的信使，在試管中分離出來的細胞可以獲得免疫能力。當前體細胞成熟為樹突狀細胞時，他們即可捕獲特定的腫瘤抗原，有效殺滅癌細胞。

並且體外重建的樹突細胞回輸體內時可以激活靜息T細胞產生初次免疫應答的細胞，激活的T細胞可以被點狀放大並進一步增殖。一個樹突能激活100～3000 個T細胞，一部分T細胞迅速發揮巨大的抗癌作用，而另一部分會存活長達十幾年到幾十年成為記憶性T細胞，在下一次接觸到低劑量抗原就可發生高強度的免疫應答。所以，基於樹突細胞修復和重建的免疫防護系統可以持續發揮作用數十年，並在適當的條件下可以重新進入循環發揮長效的抗癌作用。

由於樹突狀細胞抗腫瘤特性與疫苗原理一致，因此樹突細胞療法在臨床中更多的被稱為樹突細胞疫苗。

已獲批的癌症樹突細胞疫苗

2010年4月，FDA批准了首個癌症治療疫苗PROVENGE(sipuleucel T)，用於晚期前列腺癌的治療，使該藥成為第一個在美國被批准用於治療的樹突細胞療法，開創了癌症免疫治療的新時代，這項批覆標誌著20年的不懈努力終於取得成功。

樹突細胞疫苗在各類癌症中的研究進展盤點

目前樹突狀細胞腫瘤疫苗正在全球範圍內被迅速、廣泛的研究 ,並且已在動物實驗和早期的臨床實驗中取得了很有意義的結果，其中，腦瘤，腎癌，黑色素瘤的樹突細胞疫苗研發已進入三期臨床試驗階段，有望上市。這些研究結果表明: 樹突狀細胞腫瘤疫苗不僅能夠誘發針對原發腫瘤的免疫 應答 , 而且也能夠誘發針對轉移腫瘤的免疫應答 , 並且 CD4 + 、 CD8 + T 淋巴 細胞 和自 然殺 傷細 胞 ( natur e kille r cells, N Ks)都參與抗腫瘤免疫應答。全球腫瘤醫生網醫學部查閱了大量文獻，為大家挑選了一些具有重磅數據，並且有望上市的研究，希望給患者多一份希望和戰勝癌症的信心！大家也可以致電醫學部評估適合自己的臨床試驗。

腦瘤

膠質母細胞瘤被稱為免疫性“冷”腫瘤，這是因為腦腫瘤含有很少的免疫細胞，大腦中存在著一種叫做血腦屏障的系統，會阻礙T細胞進入大腦組織。想要這些免疫細胞需要產生針對腫瘤的免疫反應非常困難。但近兩年，這種瓶頸逐漸被突破，多項疫苗的研發顯示出初步的療效，給患者帶來希望。

生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公佈了其先導療法DCVax®-L治療新診多形性膠質母細胞瘤（GBM）的III期臨床研究的中期試驗數據。

該研究共有331例患者入組，最後一批患者入組時間為在2015年11月。所有患者在入組研究前已接受手術切除並接受了6周標準護理治療SOC）放化療。研究中，患者以2：1的比例被隨機分配接受SOC+DCVax-L（n=232）或SOC+安慰劑（n=99）。【注：該研究將外周血單核細胞（PBMC）用作安慰劑】

截止到論文發表時，入組臨床超過三年的患者中，67例(30％)存活超過30個月，44例(24.2％)存活超過36個月。預計這些患者的中位生存期為46.5至88.2個月。在分析時，參加試驗的331名患者中有108名(32.6％)仍然保持存活。

值得注意的是，每一個激活的、裝載腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞都具有很大的乘數效應（multiplier effect），可動員數百個T細胞和其他免疫細胞。因此，小劑量的此類樹突狀細胞就可以動員大規模、持久的免疫應答。同樣重要的是，DCVax-L是無毒的。在迄今為止的臨床研究中，長達10多年和超過1000個療程的治療中沒有出現任何諸如化療涉及的毒性，也沒有發生治療相關的嚴重不良事件。

黑色素瘤

2019年7月，美國的一家生物製藥公司Elios Therapeutics開發創新的自體，顆粒交付，樹突狀細胞腫瘤疫苗，宣佈了前瞻性，隨機，雙盲，安慰劑對照的IIb期臨床試驗結果。

入組的144例III期和IV期切除的黑色素瘤患者，隨機接受TLPLDC疫苗或安慰劑，以防止疾病復發。

結果顯示，治療第24個月，與安慰劑相比，TLPLDC疫苗將患者疾病復發風險顯著降低。具體數據為：在研究入組的全部144例患者（ITT），包括那些從未或未完全接種疫苗的患者，安慰劑組的複發率為66%，而TLPLDC疫苗組的複發率為54%，意味著復發風險具有18%的臨床意義降低，儘管在統計學上不顯著，但降低了疾病復發的相對風險。然而，對已完成TLPLDC疫苗或安慰劑疫苗初級免疫（6個月）的所有患者開展的PT分析顯示，安慰劑組的複發率為56%，TLPLDC疫苗組複發率為29%，代表著疾病復發相對風險在統計學上顯著降低了50%。

肺癌

加州大學洛杉磯分校的科學家已經發現了一種樹突狀細胞疫苗，其擴大了免疫系統對非小細胞肺癌（NSCLC）的反應，這是最常見的肺癌形式。該研究是第一個在人類中測試疫苗的研究,具有重要的臨床意義，因為非小細胞肺癌和其他晚期癌症患者是非常難以成功治療的，該方法可以提高目前抗PD-1免疫治療對癌症的殺傷力。

該研究在線發表在美國癌症研究協會同行評議的臨床癌症研究雜誌《Clinical Cancer Research》上。

在I期臨床試驗中，將CCL21-樹突疫苗直接施用於16例非小細胞肺癌患者的腫瘤中，兩次劑量間隔約7天。加州大學洛杉磯分校的科學家們在接種疫苗當天比較了每個患者的一組腫瘤樣本。

結果顯示，在第56天，25％的患者病情穩定（意味著其腫瘤的大小不增加或減少）。在54％的患者中，CD8細胞浸潤於腫瘤中，在接種疫苗後患者的PD-L1表達也顯著增加。副作用是可控的，主要限於流感樣症狀，噁心和疲勞。

卵巢癌

DCVAC樹突疫苗是一種活性細胞免疫治療，是由SOTIO生物公司研發。目前開發了分別針對前列腺癌患者的DCVAC / PCa，針對卵巢癌患者的DCVAC / OvCa和用於肺癌患者的DCVAC / LuCa，正在通過多個I期至III期臨床試驗來測試三款疫苗的安全性和有效性。

樹突細胞為每個患者生產和定製，試圖誘導針對腫瘤抗原的免疫反應。

在2019年第50屆婦科腫瘤學會（SGO）年會上，一項二期臨床試驗SOV02（NCT02107950）最終結果公佈：對復發，鉑敏感，上皮卵巢癌患者使用基於樹突狀細胞的免疫療法DCVAC / OvCA添加到標準卡鉑和吉西他濱方案，可以使晚期復發的卵巢癌患者總生存期（OS）延長一年多，這個數據絕對稱得上驚豔！

• DCVAC / OvCa將卵巢癌二線治療的死亡風險降低了62％。
• 總生存期（OS）顯著增加13.4個月。中位數無進展生存率（mPFS）增加了1.8個月。
• 即將開展全球三期研究。

最近的是卵巢癌的三期樹突細胞疫苗（DCVAC / OvCA）試驗，將於今年下半年開始。一旦開始招募，全球腫瘤醫生網醫學部將第一時間為大家公佈。

大家可以關注公眾號second_opinion獲得一手抗癌資訊，也可以致電全球腫瘤醫生網醫學部（400-666-7998）獲得診療意見。

乳腺癌

一項正在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所進行的HER-2脈衝DC1疫苗試驗將測試在高風險HER-2高表達和中度表達乳腺癌中的安全性和免疫原性，用來預防乳腺癌的復發。

研究人員認為結合化療的樹突狀細胞疫苗可以增加完全反應，使乳腺癌特異性免疫細胞有更大的機會發揮功能，並預防乳腺癌的復發。入組患者在初始誘導疫苗後，進行免疫分析，隨後每隔3個月施用三劑加強疫苗，並分別進行免疫分析。

淋巴瘤

一項新的小型新研究表明，一種直接注射到單個腫瘤中的新型癌症“疫苗”可以激活免疫系統 攻擊全身的癌細胞。

這項研究是由紐約西奈山伊坎醫學院淋巴瘤免疫治療項目主任Joshua Brody博士領導的，他說，“將疫苗注射到一個腫瘤後（原位疫苗接種），我們看到整個身體內的腫瘤消失”。

這項重磅的研究4月8日發表在國際頂級期刊“ Nature medicine”雜誌上。

在抗癌疫苗的治療下，11名患者中有8名取得了病情緩解，其中完全緩解的患者有2名。1名達到完全緩解的患者，無進展生存期已經接近4年！這些積極結果，也讓研究人員們充滿信心，現在該治療方法也正在乳腺癌和頭頸癌患者中進行檢測。

結語

五十年前，麻疹，腮腺炎和風疹疫苗的開發挽救了許多生命。

未來的新抗原疫苗試驗將招募更多的晚期患者測試疫苗的療效，利用預測來提高有效的新抗原和檢查點抑制劑和其他免疫療法協同試驗的抗原呈遞的改進方法，”科學家們說。“如果成功，在隨後的試驗中，個體化疫苗將被用於各類癌症，擁有足夠數量的新抗原接種疫苗具有巨大潛力。

我們期待，從現在起20年後，人類能夠接種疫苗來預防癌症，戰勝癌症，相信這一天離我們不遠了！

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關鍵字: 諾貝爾生理學或醫學獎 拉爾夫·斯坦曼 腎癌