撰文 | 章臺柳
2016年，Nature發表一篇文章表明瑞德西韋可以有效抑制獼猴體內埃博拉病毒的複製，但是在隨後的埃博拉病毒疫情中卻表現不佳。2017年，Science Translational Medicine發表一篇文章發現瑞德西韋可以在體外、以及小鼠體內有效抑制多種冠狀病毒，包括SARS、MERS和bat-CoVs。2019年末，以武漢為中心，爆發了新型冠狀病毒——SARS-CoV-2，由於該病毒與SARS、MERS等同屬於冠狀病毒且有一定的相似性，那麼瑞德西韋可否應用在抗擊新型冠狀病毒之中？
2020年1月31日，NEJM發表了一篇文章介紹了美國首例2019新冠病毒感染確診病例的診療過程，患者在使用瑞德西韋第二天後相關症狀明顯減輕，但並不能排除很多其他因素的影響。2月4日，肖庚富、鍾武和胡志紅研究團隊在Cell Research上發表文章證明了瑞德西韋可以在細胞水平上抑制SARS-CoV-2，從而為瑞德西韋的臨床應用帶來了希望。
2月13日，PNAS發表一篇文章，以非人類靈長動物——恆河猴為實驗對象，發現瑞德西韋在MERS-CoV感染前使用能夠完全預防MERS-CoV引起的臨床疾病，強烈抑制呼吸道中病毒複製，防止肺部病變的形成；感染後12h使用瑞德西韋能夠帶來明確的臨床效益，減少臨床症狀、肺部病毒複製和肺部病變 。這項研究為使用瑞德西韋抑制新型冠狀病毒、治療COVID-19帶來了更大的希望。
目前，在武漢，正在進行761個隊列的瑞德西韋三期臨床實驗，讓我們期待令人振奮的結果馬上出來！
中東呼吸綜合徵冠狀病毒（Middle East Respiratory Syndrome coronavirus，MERS-CoV）自2012年發現以來，病例不斷出現，數量接近2500例，病死率達到35%。由於沙特阿拉伯地區不斷出現MERS-CoV感染及MERS-CoV具有人與人之間傳播的能力，世界衛生組織WHO將MERS列入可能導致重大流行疾病名單，並迫切需要採取對策。目前針對MERS冠狀病毒的有效抗病毒藥物的開發和臨床試驗仍在進行之中。
瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）是核苷酸類似物藥物，體外試驗顯示具有廣泛的抗病毒活性，在非人類靈長類動物的致死性埃博拉病毒和尼帕病毒感染模型中具有治療作用【1】。瑞德西韋通過干擾病毒聚合酶，抑制多種冠狀病毒在人氣道上皮細胞中複製，包括MERS-CoV。對Ces1c-/-小鼠進行SARS和MERS冠狀病毒感染，在病毒複製達到高峰前進行瑞德西韋給藥，明顯改善小鼠的感染症狀【2】。重要的是，雖然冠狀病毒在GS-441524（一種親本核酸，可代謝為相同活性的三磷酸代謝物）中傳代20代以上部分對瑞德西韋產生抗藥性，但是抗藥性病毒仍然對高濃度的瑞德西韋敏感，且抗藥性病毒的適應度降低到與野生型MERS-CoV類似【3】。所以瑞德西韋具有潛在的MERS-CoV抗病毒活性，但目前缺乏其在非人類靈長類動物中的試驗證據。
2020年2月13日，來自美國NIH過敏和傳染病研究所的Emmie de Wit在PNAS雜誌上發表文章Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection，在MERS-CoV感染的恆河猴模型中檢測了瑞德西韋的預防和治療效果。結果顯示，在感染MERS-CoV之前或之後使用瑞德西韋都能夠降低疾病的嚴重程度、病毒複製和肺損傷，瑞德西韋具有抗MERS的潛能，或可考慮進入臨床試驗。考慮到瑞德西韋的廣譜抗病毒活性，或對相關的冠狀病毒具有功效，例如來自中國武漢的新型冠狀病毒2019-nCoV。
研究人員將18只恆河猴平均分成3組，對照組（3只預防組對照，3只治療組對照）、預防組（MERS-CoV感染前24h進行第一次注射，5mg/kg瑞德西韋）、治療組（MERS-CoV感染後12h進行第一次注射，5mg/kg瑞德西韋），每天一次共計6天。對照組動物在感染後1天（1dpi）開始出現疾病跡象，如食慾下降、皺毛；感染4-5天時出現呼吸增強等跡象。預防組動物沒有任何呼吸道疾病跡象，但5/6只動物出現食慾下降。治療組動物均出現食慾下降，且出現呼吸增強跡象。根據臨床評分，預防組的臨床評分在2-6dpi顯著低於對照組，治療組的臨床評分在2-4dpi顯著低於對照組。在第0、1、3、5、6天對動物進行臨床檢查並測定麻醉動物的呼吸頻率。整個研究中，對照組動物的呼吸速率明顯增加，而預防組動物的呼吸速率保持正常。雖然治療組動物的呼吸速率在1dpi時增加，但在3、6dpi時呼吸速率顯著低於對照組。3dpi時，從X光片可看到肺浸潤；6dpi時，預防組和治療組的肺浸潤明顯少於對照組。即預防性和治療性使用瑞德西韋都可以減輕恆河猴感染MERS-CoV的臨床症狀。
6dpi時，檢測呼吸組織中病毒含量。與對照相比，預防組動物的肺中MERS-CoV複製水平顯著降低，每個肺葉中病毒載量降低2.5-4個數量級。治療組動物的肺病毒載量顯著低於對照組，但單個肺葉間病毒載量差異較大。此外，氣管、支氣管、扁桃體和縱隔淋巴結中，預防組和治療組的病毒載量明顯低於對照組，腎組織中未檢測到病毒RNA。即預防性和治療性使用瑞德西韋降低MERS-CoV在肺中的病毒載量。
最後，由一位獸醫對動物進行屍檢，對每個肺葉受嚴重病變影響的面積進行估測。對照組中所有動物的幾個肺葉都存在嚴重的肺損傷，預防組動物的肺部完全沒有明顯的肺部病變。而治療組中，5只出現明顯的嚴重損傷，但肺損傷的總面積顯著小於對照組。對動物的肺病理進行檢測，對照組所有動物感染MERS-CoV後都出現一定程度的肺病理病變，炎性細胞浸潤增加，而預防組動物的肺組織基本正常，沒有冠狀病毒感染的跡象。治療組動物表現出不同程度的冠狀病毒性肺炎症狀，但症狀明顯輕於對照組。MERS-CoV抗原的免疫組化分析顯示，對照組和5/6的治療組動物中檢測少量的抗原陽性I型肺細胞，而預防組中未檢測到。
總的來說，研究證明了感染前24h使用瑞德西韋治療能夠完全預防MERS-CoV引起的臨床疾病，強烈抑制呼吸道中病毒複製，防止肺部病變的形成；感染後12h使用瑞德西韋能夠提供明確的臨床效益，減少臨床症狀、肺部病毒複製和肺部病變。本文數據為瑞德西韋用於治療MERS進入臨床試驗提供支持。最後，瑞德西韋在SARS-CoV-2的臨床效果如何，讓我們拭目以待！
擴展閱讀：
原文鏈接：
https://www.pnas.org/content/early/2020/02/12/1922083117
參考文獻
1. M. K. Lo et al., Remdesivir (GS-5734) protects African green monkeys from Nipah virus challenge. Sci. Transl. Med. 11, eaau9242 (2019).
2. T. P. Sheahan et al., Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat. Commun. 11, 222 (2020).
3. M. L. Agostini et al., Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 9, e00221-18 (2018).
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