日前，《科学》子刊Science Translational Medicine上，发表了一篇治疗胰腺癌的研究论文，并吸引了不少报道。研究人员们发现，一种小分子药物能够促进免疫反应，有效攻击肿瘤。在小鼠实验中，它能有效减少胰腺癌的肿瘤生长与转移。之所以这项研究引起许多报道，是因为所针对的胰腺癌有“癌症之王”的称号。历史数据上看，在确诊后，只有8%的患者能够活到5年以上，不到一成！而传统上的放疗化疗，以及新兴的免疫疗法，对胰腺癌的治疗效果也非常有限。就拿在其他癌症类型中掀起革命的免疫疗法举例，在胰腺癌的治疗中，只有不到5%的患者能出现病情缓解。这个现象让科学家们非常费解。理论上看，免疫疗法应该能释放免疫T细胞的潜力，让它们攻击癌细胞才是。在培养皿中，T细胞也确实能够有效对癌细胞进行杀伤。然而在患者体内，免疫疗法的效果就神秘失踪了。
进一步的发现指出，原来在肿瘤附近，存在的免疫细胞可不止T细胞一种，还有一群“骨髓细胞”。它们就像是T细胞的指挥，能够控制T细胞的活性，指导它们究竟是对肿瘤发起攻击，还是无视肿瘤细胞的存在。也正如研究人员们所预期的那样，在胰腺癌中，一些骨髓细胞会抑制T细胞的功能，从而让免疫疗法失效。既然这些骨髓细胞会跑到胰腺癌附近，影响免疫T细胞的功能，我们绑住它们的腿，不让它们过去不就行了？这正是研究人员的思路。他们发现，这些骨髓细胞之所以能跑到肿瘤附近，是由于一种叫做CD11b的受体。针对这个靶点，研究人员们又开发了一种小分子化合物ADH-503。它能够有效结合CD11b，并影响骨髓细胞的迁徙。在患有胰腺癌的小鼠模型中，科学家们让它们口服摄入ADH-503。果不其然，在肿瘤附近，这些具有抑制性功能的骨髓细胞数量明显减少，而剩余的免疫细胞，则大多能够促进免疫反应。也就是说，通过这种小分子，肿瘤微环境得到了改善，便于T细胞攻击肿瘤。与这个结果一致，小鼠的肿瘤增长放缓，活得也更久。
既然肿瘤微环境得到了改善，那么曾经不起效的免疫疗法，是否就能发挥功效呢？为了测试这个想法，研究人员们先给小鼠使用了常用的免疫疗法（PD-1抑制剂），发现其对小鼠的胰腺癌并不起效。然而，当ADH-503与免疫疗法联合使用时，小鼠的肿瘤出现了明显的缩小，并且存活时间显著更久！在一些个体中，所有的肿瘤在一个月的治疗后就全部消失，且所有小鼠都能存活4个月以上。相反，对照组的小鼠统统在6周内死亡。“胰腺癌是一种高度致命的疾病，患者急需创新的疗法，”本研究的负责人之一David G. DeNardo教授说道：“在动物模型中，发现NK细胞免疫疗法带来了非常明显的改善，甚至达到了治愈的效果。胰腺癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一,其进展与肿瘤免疫逃逸密切相关。研究表明,NK细胞失能在包括胰腺癌在内的多种肿瘤的免疫逃逸中起重要作用,但胰腺癌中NK细胞失能的确切机制仍有待进一步研究。目的：研究胰腺癌细胞能否诱导NK细胞失能及其可能的调节机制。方法：收集31位胰腺癌患者及31位健康志愿者的新鲜外周血,流式细胞仪检测多个表面受体及杀伤介质阳性NK细胞的比率。分析患者与健康对照组之间的差异,并对有统计学差异的指标进行临床病理因素相关性分析。
磁珠分选健康志愿者外周血中NK细胞,与人正常胰腺导管上皮细胞株hTERT-HPNE.胰腺癌细胞株SW1990、BxPc-3在体外共培养,流式细胞仪检测多个表面受体及杀伤介质NK细胞的比率、NK细胞的凋亡及杀伤活性,ELISA检测细胞因子的分泌。RT-PCR、ELISA检测与NK细胞共培养后hTERT-HPNE、SW1990细胞中MMP-9、IDO、COX-2表达量。NK细胞株NK-92与SW1990细胞共培养,不加或分别加入MMP-9特异性抑制剂TIMP-1、IDO特异性抑制剂1-MT,检测NK-92细胞功能。结果：与健康对照组相比,胰腺癌患者中激活型表面受体NKG2D、NKp30、NKp46以及杀伤介质Perforin阳性NK细胞比率明显下调,其下调的幅度与胰腺癌的进展密切相关；抑制型表面受体KIR3DL1阳性NK细胞比率则明显上调,但其上调的幅度与胰腺癌的进展无明显相关性。与胰腺癌细胞共培养后的NK细胞失能表现为：激活型表面受体NKG2D、NKp30、NKp46、DNAM-1及杀伤介质Perforin、 Granzyme B的表达下调；细胞因子TNF-α、IFN-γ分泌减少；对特异性靶细胞K562的杀伤作用减弱,MMP-9、IDO在共培养后SW1990细胞中表达量明显高于其在hTERT-HPNE细胞中表达量。MMP-9及IDO阻断后能部分恢复SW1990诱导的NK-92细胞失能。结论：胰腺癌患者循环血中NK细胞失能与疾病进展相关。胰腺癌细胞通过MMP-9及IDO诱导NK细胞失能。本研究对基于NK细胞的胰腺癌免疫治疗发展有积极作用。
最近20年的研究已经十分确定一个事实，人体肿瘤发病率跟NK细胞水平成反比。也就是说血液中NK细胞水平越高，肿瘤发生的概率越低。因此，提高人体中NK细胞的水平也就有了预防肿瘤的作用。 但进一步讲，已经得了肿瘤的病人，是否可以通过提高NK细胞的水平来进行肿瘤治疗呢？是的，完全可以。 最近在世界各地兴起了NK细胞治疗肿瘤的热潮。所采用的方法基本雷同，是先从患者身上抽点血，将其中的淋巴细胞进行分离（也可以用昂贵的仪器单独分离NK细胞），然后在培养皿中添加各种细胞因子进行培养，NK细胞（通常会包含其他淋巴细胞）可在几天内以指数倍数的速度增殖。
最后将得到扩增的NK细胞经过适当处理后打回体内，依靠NK细胞的自然杀伤活力对肿瘤进行杀伤，达到治疗肿瘤的目的。NK细胞的杀伤活性可通过某些细胞因子的诱导而显著增强，这样的细胞称为淋巴因子活化的杀伤细胞。外周血单个核细胞在含IL-2的培养基中孵育便可得到LAK细胞，NK细胞是其主要成分。用LAK细胞治疗肿瘤是颇有潜力的一种生物疗法。NK细胞表面有IgG的Fc受体，因此亦可通过抗体的媒介活化NK细胞，杀伤抗体包被的靶细胞，这种特殊的活性称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。在这种情况下，对靶细胞的识别选择取决于特异性抗体。
好了，本篇文章到此结束了，大家还有什么疑问也可以点击我的头像，通过私信向我提问，我一定第一时间告知。
閱讀更多 癌症細胞免疫療法快訊 的文章
