近年来，肿瘤免疫治疗取得了巨大的突破，为肿瘤患者带来了福音。在结直肠癌（CRC）中?冷肿瘤?和?热肿瘤?一直是免疫治疗关注的热点问题。今年有研究显示免疫治疗可使?冷肿瘤?转变为?热肿瘤?，这是否意味着结直肠癌免疫治疗时代的到来？免疫治疗的未来发展方向又在哪里？
Q
2019ESMO会议上，针对结直肠癌的免疫治疗有哪些值得关注的更新要点？
免疫治疗是目前肿瘤治疗非常热门的话题。
今年ESMO会议大会口头报告唯一的免疫治疗是关于TLR9（Toll Like Receptor 9）的研究。TLR9是一种新型的免疫治疗抑制剂，通过皮下注射让皮肤中的 DC（树突状细胞）聚集，并刺激其增生，改善免疫环境增强免疫功能，从而达到治疗的作用。研究入组的患者全部是 MSS 型，从免疫学的结果来看，TLR9 似乎可以把冷肿瘤变为热肿瘤。但是与安慰剂组相比，其生存期不但没有延长反而降低了。
此前的 ASCO 会议上，有一些让人非常惊艳的研究，如放疗联合 PD-1 单抗、小分子 TKI联合 PD-1 单抗等，但这些研究在 ESMO 会议上未做数据更新。对于 MSI-H 型的结直肠癌来说，已经有很多成功的研究证实了免疫治疗的疗效，不管是 CheckMate 系列，还是 KEYNOTE 系列，可能因为数据比较成熟，所以在 ESMO上也没有数据更新。
Q
目前MSI-H 型的结直肠癌的免疫治疗有了很多可喜的进展？
2015 年 KEYNOTE-016 研究首次证实 PD-1 单抗在 MSI-H 晚期结直肠癌中的疗效。随后 CheckMate 系列针对 PD-1 单抗在 MSI-H 结直肠癌中的应用进行了更详实的探索。
其中，CheckMate 142 设计了最经典的研究，解决的问题也是非常有临床前瞻性的。研究共分三个组，入组的都是 MSI-H 型患者。
CheckMate 142 想解决的一个问题是：与单药纳武利尤单抗（Nivolumab）相比，双药是否更优？
研究用到了两个免疫抑制剂，PD-1 单抗（纳武利尤单抗）和 CTLA-4 单抗（Ipilimumab），从免疫作用的机制来讲，两者是有协同效应的——一个针对淋巴细胞，一个针对淋巴细胞跟肿瘤细胞之间的介质。所以在研究中，一组就是对晚期末线所有标准治疗失败的 MSI-H 患者单药使用纳武利尤单抗，另一组就是纳武利尤单抗+Ipilimumab。
CheckMate 142 想解决的另一个问题是：如果初诊就是晚期 MSI-H 型肠癌患者，直接使用双免疫检查点抑制剂作为一线治疗是否可行？
研究者非常大胆地设计了第三组研究，即晚期 MSI-H 型肠癌患者不使用化疗，直接采用双免疫检查点抑制剂治疗。
研究结果表明，三个组的结果都是阳性的，且与单药比较，双药无论是应答率，还是 PFS、OS 确实有所提高。
在人的免疫力更好的情况下，理论上免疫治疗更容易起效。而 CheckMate 142 的第三组已经证明了这一点，提示免疫治疗如果不考虑经济成本且能够处理免疫治疗带来的毒性，那么联合用药好过单药，越早用可能好过越晚用。
Q
与热肿瘤相比，冷肿瘤的免疫治疗研究进展相对较慢，关于免疫治疗在MSS型结直肠癌的进展又是怎么样的？
在结直肠癌中，95% 的晚期肠癌都是 MSS 型。对这些病人，免疫治疗与抗血管生成药物联合、或其他的靶向联合，都没有得到令人满意的结果。直到 2019 年 6 月份，美国召开的 ASCO 上才有两项突破，这让我们看到了冷肿瘤免疫治疗的曙光。
第一个突破是通过放疗增敏。通过放疗照射肿瘤病灶把肿瘤细胞物理杀死，肿瘤细胞会发散出很多新抗原，新抗原就会刺激机体免疫细胞，从而变成热肿瘤，同期再应用免疫治疗。所以，当全身治疗不可行的情况下，通过局部治疗增敏，把冷肿瘤变为热肿瘤，这可能会是未来值得关注的话题。
另外一个更加让人惊艳的突破则来自于 REGONIVO 研究。这个研究是在日本做的小型研究，采用小分子 TKI 联合 PD-1 单抗联合治疗，入组 50 名患者，其中胃癌 25 例，肠癌 25 例，共分三组。在 25 例肠癌中，除了一例证明是 MSI-H 型，所有胃癌跟其他的 24 例肠癌全都是 MSS 型。三组分别使用不同剂量的 TKI，瑞戈非尼 80mg、120mg 和 160mg，同时再联合纳武利尤单抗单药，200mg 固定剂量，三周一次。研究结果令人惊艳，在 25 例胃癌患者和 24 例 MSS 型肠癌患者中均观察到前所未有的有效率。近期，百时美施贵宝公司与拜耳公司已经宣布合作，准备在全球启动一个大型三期临床研究，专门研究 REGONIVO 模式。
此外，加拿大的一项研究可以给大家一点启示，研究采用 CTLA-4 单抗联合 PD-L1 单抗，整体人群有获益，但 TMB（肿瘤突变负荷）大于 28 的病人生存获益更为显著。
Q
结直肠癌免疫治疗的临床有效性正在研究中，其未来的发展前景在哪里？
对于 MSI-H 患者，免疫治疗一定会作为未来一线治疗的主流。关于结直肠癌免疫治疗的未来，我认为主要是两个方向：能不能更好和能不能更早？
并不是所有MSI-H型都有效，能否通过一些检测使治疗更加精准？MSI-H 是一种通过免疫组化或 PCR 的定性分级。简单来说，如果 PCR 五个位点中有三个位点以上不稳定，就可以叫 MSI-H。很显然，有三个位点不稳定的 MSI-H，也有五个位点全部不稳定的 MSI-H。而我们发现不同的 MSI-H 可能产生的新抗原是不一样的。
有研究证明，如果 MSI-H 患者做了突变负荷测定，TMB 高同时又是 MSI-H 的患者，免疫治疗疗效应当最好；而如果患者是 MSI-H 型但 TMB 不高，也很难从免疫治疗里面获益。再比如，在肺癌、黑色素瘤里面，PD-L1 表达对免疫治疗有一定帮助，但 PD-L1 在肠癌的表达就很低，所以无法对免疫治疗有帮助。因此，MSI-H 型可能就没有必要再去测 PD-L1。
免疫治疗能否在更前线应用也是未来的发展方向。一项荷兰的 NICHE 研究中已证明， MSI-H 病例在手术前进行两次免疫治疗，两周后进行手术，肿瘤均有极为明显的退缩。所以免疫治疗应用到更早期、免疫状态更好的时候，可能疗效会更好。
总体来看，到 2019 年结直肠癌的免疫治疗有喜有忧。陈列平教授说过一句话：?人类对癌症免疫治疗能走多远，完全取决于我们人类的基础免疫研究能够突破到哪一步。?虽然目前临床医生无法在基础方面有所作为，但是我们可以把临床上发现的问题反馈给基础科学家，让他们去探索。等他们的探索有了突破再回到临床上，最终才能够让患者获益。
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