下一個PD-1，“血與氧”諾貝爾獲得者開闢新的抗癌治療方向

近幾年來，PD-1大火讓不少製藥企業嚐到了新藥研發的甜頭，同時也時時刻刻都在發掘下一個“pd-1”，作為製藥企業，如果能在研發路上領先同行一步，或許也就意味著上億的資金收入。

恰如此次，2019年諾貝爾生理學或醫學獎公佈，哈佛醫學院的小威廉·喬治·凱林、牛津大學的彼得·約翰·拉特克利夫，以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·塞門扎因發現了細胞感受與適應不同氧氣環境的機制，揭示了細胞如何適應氧氣濃度變化的機制而獲獎，同時也為惡性腫瘤治療開闢了新的研究方向。

正如前段時間號稱“餓死癌細胞”的藥品問世，2010年2月26日獲得中國CFDA批准上市的貝伐珠單抗，能與血管內皮生長因子(VEGF)特異性結合，從而阻斷VEGF與其在內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合，以抑制腫瘤血管生成。該藥也順利獲批治療轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌等惡性腫瘤。

而過去幾年一直位列全球十大暢銷藥的抗癌藥物貝伐珠單抗，可以認為也是最早運用“血氧機制”的藥物，早已為超過100萬患者進行治療，每年銷售額高達數十億美元。而利用此機制，或許更多的新藥已經在研發與試驗中有條不紊的進行中了。

2018貝伐珠單抗銷售數據

這一切的來源均是1971年，哈佛醫學院歷史上最年輕的正教授JudahFolkman在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一篇論文，教授在實驗中發現，腫瘤可以分泌一種叫做“腫瘤促血管生成因子”（TumorAngiogenesisFactor，TAF）的物質，雖然還沒完成分離提純，但他相信，對這種物質進行抑制，將是一種行之有效的抗癌策略。

而細心的同學會發現，JudahFolkman與在諾貝爾獎獲得者的理論似乎有著異曲同工之處，或者只是統一致病機理的不同階段，如此一來似乎可以初步判定：“這條路能走通”。

因此在筆者看來，針對此次諾貝爾醫學獎獲獎機制，個人總結出了兩個關鍵點：

“血氧”核心觀念：打破癌細胞的缺氧保護，癌症細胞將會被殺死。

核心機制：缺氧保護機制、“缺氧誘導因子”與“促紅細胞生成素”三點。

或許時刻把握這些，研發路上也就意味著在未來一段時間會有多種創新藥接連面世。

同時，筆者還無意間還發現，國內相關的學術研究工作其實在很早就已經有所涉及了。

延邊大學醫學院生理學與病理生理學博士，洪蘭教授曾在《缺氧誘導因子－１α在腫瘤中的表達研究進展》中提到，由於ＨＩＦ－１α是缺氧狀態下細胞的重要介導因子，因而在許多腫瘤中ＨＩＦ－１α均高表達。

而ＨＩＦ－１α在多種腫瘤中高表達，不僅參與腫瘤的上皮－間質過程和血管生成，還參與腫瘤的代謝，在腫瘤發生、發展過程中也起到重要作用。因此進一步明確ＨＩＦ－１α在腫瘤各項進程中的具體機制，明確能否作為腫瘤早期診斷和判斷預後的指示性分子標誌物是下一步研究的重點。

而通過對HIF-1α基因生成的影響因素和調控因素的進一步瞭解，也有助於深入認識惡性腫瘤的病理機制，並可望通過各種方法降低HIF-1α的表達水平為惡性腫瘤治療尋找新的有效靶點。

另外鄭州市第五人民醫院陳永順在2006-08-23的《缺氧誘導因子-1α在惡性腫瘤中的研究進展》文獻中也提到HIF-1α的表達升高可促進腫瘤的生長和轉移。HIF-1恰好能通過誘導VEGF和糖酵解相關酶的表達，增加供血、供氧、供能、調和的矛盾。

通過分析179例腫瘤標本中HIF-1α的表達發現，19種類型腫瘤中有13種包括結腸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮膚癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌及腎癌等HIF-1α呈不同程度的表達。

鑑於HIF-1α在腫瘤發生發展中的重要作用，抑制HIF-1α的表達,阻斷缺氧信號的傳遞等腫瘤治療手段已經成為新的研究熱點。

最後陳永順教授還提出HIF-1α作為調節腫瘤細胞適應缺氧的核心轉錄因子參與多種基因的轉錄調控和腫瘤細胞對缺氧的適應過程。通過對HIF-1α基因生成的影響因素和調控因素的進一步瞭解,有助於深入認識惡性腫瘤的病理機制,並可望通過各種方法降低HIF-1α的表達水平為惡性腫瘤治療尋找新的有效靶點。

這也不禁讓我們思考，此次諾貝爾研發機制--HIF-1α的表達控制的徹底解析，是否或許意味著下一個PD-1即將到來，是否意味著腫瘤市場又將迎來一次重大洗牌。研究結果持續不斷的發現，新藥市場的持續不斷洗牌，一方面作為大型企業到底是雨露均霑的廣撒網，多斂魚；還是擇優而從之？另一方面，作為沒有太大研發能力的小型企業，難道只能白白等死？

我想，問題或許並沒有表面看起來那麼嚴重，對於小型企業，委託權威機構做好充分的市場調研，結合cro外包市場，在市場允許的情況，只要能有一款重磅創新藥打響名號，難道還擔心遭到淘汰，一旦第一步跨出，後續也就不像想象中那麼難走了！

同理，大型企業更是如此，足夠的資金支持也就意味機會更多，不會出現躊躇難定的局面，畢竟“有錢真的能為所欲為”。

而對於市場來說，到那時，無論大小企業均有特色的獨有創新藥，新藥更替速度加快，也能一定程度上仿製資金浪費，企業掙的錢，投入新藥研發，研發後的藥又再次掙錢，如此一來人類還需要擔心什麼疾病是我們不能攻克的嗎？

要相信下一個卡瑞利珠單抗、下一個恆瑞說不定就是你！

最後附上卡瑞利珠單抗的中標數據。