过去几年，生物医药是中国经济的真实写照，其发展与世瞩目，并享有前所未有的“政策利遇”和“转型机会”。今天起，南方周末及健言会持续关注这一行业里不同的创业故事和创业人物，以期在生物医药火热的时代留下一些值得铭记的样本，同时也记录所走过的经验教训。
2018年5月9日，创立仅两年的基石药业宣布完成2.6亿美元B轮融资，成为迄今为止中国生物医药领域B轮单笔最大融资，这被视为癌症免疫疗法进入爆发期的风向标。
据美国制药协会统计，2017年全球正在开展临床研究的肿瘤免疫药物达到248个，这些药物及其联用的临床研究超过千项。中国本土药企是否已准备好？
文 | 南方周末记者 袁端端
第一次听到“独角兽”时，基石药业CEO江宁军一脸疑惑地问，“什么是独角兽公司？”当时，一个行业会议邀请他参加并代表独角兽企业发言。
有人从网络上搜索出一个答案回他：投资界对于10亿美元以上估值，并且创办时间相对较短的公司的称谓。
“我们才刚要第二轮融资，也没公布结果，怎么就是独角兽了呢？”他自言自语。
2018年5月9日，基石药业宣布完成2.6亿美元（约16.5亿人民币）B轮融资——成为迄今为止中国生物医药领就域B轮单笔最大融资。
资料显示，这是一家创立于2016年的生物创新药研发公司，专注于肿瘤免疫药物的开发和联合治疗，同时拥有十余个在研产品，有4款已先后在海内外启动临床试验。
“这在全球都很罕见。”不少行业人士判断。
当天，江宁军的手机就被道贺信息塞满了。第一波是约访的医药记者们，无论是否打过交道，这些最早得知消息的媒体人都希望从大佬嘴里撬出点东西；很快，行内好友、大公司高管也紧随其后；其间，从未接触过的各大投资机构的投资人亦纷纷发来想要进一步合作的信号……这让一向保持低调的江宁军有些意外。
这家创新药企业“向上冲”的势头很早就被业内关注到了。一年多前，基石药业A轮融资1.5亿美元，居中国第一、全球第二，成立短短两年，就已累计融资4.1亿美元（约26.3亿人民币）。
有人说，生物医药界的投资真疯狂，也有人说中国生物医药的黄金时代已经来临。5月15日，融资消息宣布一周后，基石药业召开了公司成立以来的第一次媒体见面会，公司高管及骨干悉数出席。
采访现场。左下图：袁斌 江宁军 杨建新 右下：王辛中。
当天，上海气温攀升至35度，江宁军感受到的则是另一种炙热。一位财经记者在见面会现场迫切想知道目前估值，第三次追问时，他回答：“抱歉，我们目前没有对外公布。”
“那现在可以说是独角兽公司了吗？”
“我想应该可以这么说了吧。”
-01-
开主动型投资先河
初创企业往往是拿故事打动投资人的，互联网上到处是兜售创业者讲故事的套路和技巧。江宁军也曾想过很多方式：一板一眼地传统宣讲、炫幻的商业路演、实地介绍，并为之准备了不同版本的幻灯片。但最终，都没用上。
准备B轮融资的消息不胫而走后，几十家顶级投资机构抛来了橄榄枝。于是，本应由创业者向投资人“讲故事”的惯例，反倒变成了他们在大大小小的投资人中抉择。
“很顺利，两个月就完成了。”江宁军说，进度超出了他们的想象。
在业内，基石药业的出现被认为是开了国内“主动型投资”的先河。与一般风险投资不同，这类投资人通常对技术有深刻的理解，并在公司创立之初扮演着更加主动的角色，包括物色CEO，并承诺对企业长期资金投入等。相反，“被动型投资”公司一般是科学家创业，掌握一两个产品，一步步融资，节奏慢，创业失败风险较高。
生物制药领域的特点是“高投入、高风险、高回报”。有统计，一个创新药从研发至上市，平均耗费的时间和投入是12年和10亿美金。生物类似药的平均成本是2亿美金。即便像基石药业这样“财力雄厚”的公司，也需要持续高位的投入，才能最大限度保障研发成功。
因此，美国很多顶级生物科技公司偏爱主动型投资模式。美国基因科技巨头基因泰克就是在上世纪70年代，由风险投资家Robert A.Swanson主动约见诺贝尔获奖人、生物化学家Herbert Boyer教授而决定共同创办的一家公司。之后Robert A.Swanson亲自下海，成为基因泰克的共同创始人，并引入资金和人才，做成了当时世界上最大的生物技术公司，后被罗氏收购。
知名机构三岩风险投资公司曾对外披露，该机构很少投资传统模式的项目，而是会更多地组织科学委员会，预测未来发展方向，然后再寻找顶级科学家，一起创办公司，并在公司发展的过程中不断给予资金、管理上的支持。
“我们绝大部分资金都将用于临床研发，可以说是真正的研发型生物制药公司。”江宁军说。在来基石药业之前，他在全球知名药企赛诺菲工作过14年，离开时是赛诺菲全球副总裁和亚太研发总裁。
高级副总裁袁斌拥有哥伦比亚大学生物学博士学位，分别在美国默克、瑞士诺华和日本卫材等跨国企业任管理岗位。在美22年，基石药业是第一份真正将他“拉”回中国的工作。有人不解，感叹他放弃了美国优渥的工作和生活环境回国。袁斌用英文反驳，“在美国的时间不能代表任何事，中国正在发生的一切才真正让人兴奋。”
投资界看重的，不仅是高管们的漂亮履历，还有全球肿瘤免疫疗法市场的完美上升曲线。
2014年到2017年间，肿瘤免疫药物市场的销售额增长了近十倍。据路透社数据显示，全球肿瘤免疫药物市场正以41.1%的年复合增长率不断扩大市场规模，预计将从2017年的110.4亿美元增长到2023年的310亿美元。
“我们十分看好基石药业在肿瘤免疫领域的实力，并对中国生物制药行业的巨大发展潜力充满信心。”B轮领投的新加坡政府投资公司（GIC）私募股权部首席投资官朱勇勤说道。
除基石药业外，2018年以来，多家以免疫治疗为主的生物医药企业也获得了融资，例如3月，药明巨诺宣布完成9000万美元（约5.73亿元人民币）的A轮融资，4月，信达生物宣布完成1.5亿美元（约9.55亿元人民币）的E轮融资。
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回中国做新药
“是什么让你选择加入本土企业？”这几乎是每一个和江宁军一样的跨国公司高管离职后的必答题。
江宁军说不清是什么时候萌生了这样的想法。二十年前，他在美国做内科医生，看过太多命悬一线又被医学拯救的病人。回国后，虽然仍在跨国公司，但他却发现中国病人的诸多无奈：没有新药、没有好药、治疗不规范……
“中国新发癌症数量已经居全球第一，且死亡率居高不下。”江宁军以癌症为例，“我们比欧美发病率高，但悲惨的是，我们比别人死得快——如果用五年生存率来看，美国是67%，中国只有37%，还不到一半。如果你们觉得这已经是很悲惨的现实了，更悲惨的是，今后的趋势会越来越差——美国癌症病人的死亡率以每年7%的速度下降，而中国则以每年10%的速度上升。”
更新、更好、可负担的药物是整个社会的稀缺品。江宁军很清楚，“数字背后很大程度在于我们没有有效的药物，大量患者的需求未得到满足。中国是世界第一大原料药生产国，但市场上95%以上都是仿制药，专利没过期的创新药，绝大部分来自跨国企业。”
五年前，长期合作的北京肿瘤医院副院长、消化内科主任沈琳多次和他说，希望大公司能多关注一些中国人的特色疾病，比如食管癌、胃癌、肝癌，不要只关注欧美高发疾病。“我非常赞同沈院长，但跨国公司的研发决策是由总部决定，往往有多重因素的考量。”
研发导向不同会带来截然不同的效果。江宁军常拿肝炎举例——欧美的肝炎多是丙型肝炎，而中国主要是乙型肝炎。十年前，丙肝和乙肝的治愈率还差不多低。但如今，丙肝已经成为可彻底治愈的传染病了。“这就是跨国企业对欧美高发疾病集中攻克的结果。我们必须要有针对中国高发疾病和医疗需求的药物研发。”
中国的生物医药研究在迅猛发展，产业链上游的早期研究已经走到了全球前列。前不久，江宁军在翻阅顶级学术期刊《cell》时，发现同一期居然有六篇中国科学家为第一作者的文章，“要在十多年前，发一篇可能就能评上院士了”。
2015年之后，国家药监部门开始了近十年来的最大规模的审评审批改革，几百份文件次第出炉，流程全面优化，国家真刀真枪地开始鼓励创新……让不少高管信心倍增，“对医药产业十分利好，我们天天都在学习新政策。”
三十余年的药物研发经验，中国患者的强烈需求，内外环境的共同推动，让江宁军觉得“现在就是最好的时机”。2016年6月，他从大公司出来，引起业界不小的震动，至今搜索引擎上还有关于“江宁军为什么离开赛诺菲”的提问。之后两年，跨国企业高管投身本土企业的消息不断传出。
江宁军（右）在基石药业苏州实验室。
最近是在一个多月前，被誉为中国医药销售教父——辉瑞大中华区总裁吴晓滨宣布离职，结束供职15年的辉瑞之旅。对外，他高度赞扬中国目前的研发环境，认为目前中国创新药研发的环境好得超出了他的想象，由于各项政策支持，曾经医药领域从研发到上市需要耗费10亿或20亿美金、10年或者15年时间将成为历史。
还没等外界揣测吴晓滨会去哪，本土新药研发企业百济神州便公布消息——任命他为中国区总经理兼公司总裁。
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“聆听中国患者诉求”
十年间，中国肿瘤免疫疗法研发企业的数量从2008年的22家增长到2017年的上百家。据GBI统计，截至2018年3月30日，中国本土公司在国内获得临床试验批准的PD-1/L1类抗体药已经有15个，其中信达生物、君实生物已提交上市申请，另有5个申请正在审评中。
每个药物公司都希望开发拥有自主知识产权的“新版本”，并在尽可能多的癌种上进行试验，初创公司更是用成倍于大公司的力气在推进项目。然而，无论国内外，许多进行临床试验的药物都非常相似。
半年多前，纽约时报撰文《美国癌症僵局：太多的药物试验，太少的患者》，指出了目前这一领域研发火热背后的隐忧。
文章中，FDA（美国食品药品监督管理局）肿瘤学中心主任Richard Pazdur博士指出，抗PD-1的免疫治疗药物已被批准用于治疗肺癌、肾细胞癌、膀胱癌和霍奇金病。然而，许多制药公司希望拥有自己的抗PD-1产品，而不愿依赖竞争对手的抗PD-1药物与自己的药物进行组合，因此，很多类似的试验、设计正在全面拉开大幕。
“我们地球到底需要多少PD-1抗体？”默沙东公司高级副总裁Roy Baynes博士问道。默沙东公司在2014年获得了其首例PD-1药物的批准。
长期关注新药和仿制药研发的谢雨礼博士撰文分析，上述矛盾凸显了两大问题：一方面，目前重复研究过多；另一方面，人们对免疫疗法的理解跟不上临床试验的发展速度，包含各种药物联用的临床设计比较盲目，还可能占用太多研发资源。长期来看，各种疗效类似的药物上市，特别是昂贵药物的组合，恐会加重医疗负担。
据基石药业首席医学官、临床研发高级副总裁杨建新介绍，他们的抗PD-L1产品一期临床基本结束，马上将进入二期临床了。在澳大利亚的抗PD-1、CTLA-4产品一期临床试验，病人已经接受治疗，接下来会有十多个临床试验同步开展。
江宁军也认可，同时推进这么多创新产品有很多不确定性，也不排除会有一定风险。但“一些中国特色的高发疾病，如食管癌、胃癌，国外不会主动做这些临床试验，总得有人去承担这份风险”。说完，在场的几个高管也都默默点头。
肿瘤免疫药物发展的瓶颈在于，尽管对多种类型的肿瘤都有效，一些人身上还出现了不可思议的治愈效果，但对同一种癌症，只有一些人奏效，而另一些人无效。因此，科学家希望通过组合疗法提高应答率，这在一些癌种上已经实现。“比如在非小细胞肺癌治疗方面，相比传统化疗，抗PD-1药物和传统化疗的联合已将患者无疾病进展生存期翻了一倍。”杨建新举例。
有临床医生在担心，“这么多临床试验都在开展，安全性有保障吗？联合疗法会让药物副作用更大吗？”
“这是很好的问题。”江宁军说，“对肿瘤免疫药物联合治疗来说，如何联合、什么时间联合、如何减少联合的副作用、如何探索最有效的人群都需要在临床试验中不断摸索。”
在他来看，这恰恰是其团队的优势所在——中国新药研发企业很多高管都是化工背景出身，他们清一色的高管均在大型临床试验中摸爬滚打过多年，对困难的预估和解决能力是很多竞争者不具备的。
不确定性仍然很大。就在不久前，美国生物制药公司Incyte宣布，其旗下IDO抑制剂Epacadostat与默克已经上市的PD-1抑制剂药物
Keytruda（Pembrolizumab）联合治疗晚期黑色素的方案因为效果难如人意而被叫停。由于这是目前在研众多肿瘤免疫联用方案中第一个出临床三期结果的，这一消息在整个新药研发界引发巨大震动——人们开始怀疑PD-1/L1药物联合疗法是否真的更好。
杨建新不认为这代表这类联合疗法的失败，他列举了公司降低风险的实际做法：“只选择已经到了临床试验中后期、安全有效性比较确定，且与同类最优产品进行联合；同时确保自己的骨干产品是best in class”（同类最佳）；试验、筛选合作项目要慎之又慎……”
“从某种程度上说，这些早期临床研究项目给了我们很多经验和启发，避免我们走弯路。”江宁军说。
但他也指出，中国的临床试验起步晚、早期临床和大型临床试验经验较为薄弱，临床研究已经成为中国新药研发的最大瓶颈。“我们的医院、医生准备好了吗？我们的临床试验基地数量足够多了吗？我们的CRO（外包团队）能力过硬了吗？”不久前的一次讲课中，他还曾批评，很多临床研究忽视病人感受和临床价值，试验设计和指标是从研发者本身，甚至仅仅是为了得到“阳性”（正向）结果出发的。
几个月前，国内首家申请上市的国产PD-L公司主动撤回申请的举动引起业界一阵质疑。从流程上看，该产品从提交临床申请到提交上市申请一共花了23个月，接近2年，而一般而言中国创新药从递交临床申报材料到拿到许可证只需18个月。业内人士分析，最主要的原因是PD-1/PD-L1是新型生物药，算史无前例，监管部门自然会更加审慎严格。
2018年2月8日，国家药品审评中心正式发布了《抗PD1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》，文中提到，“目前全球范围内已有5个抗PD1/PD-L1药物上市。中国已有16个同类产品获得临床批件，并在不同瘤种中开展临床试验。但截至目前，我国尚未有抗PD-1或PD-L1单抗药物获批上市。”
业内人士预判，国内第一个PD-1/L1抗体将有很大概率在今年内获批。基石药业也表示，他们的PD-L1或在2020年申报上市。随着PD-1/L1抗体药物陆续上市，以其为核心的组合疗法也将大量展开，2019年-2020年或将成为肿瘤组合疗法的井喷年。
“药物研发的创新不仅需要根据流行病学和患者市场需求有目的探索，还需要谦卑的姿态回归科学研究，聆听患者诉求。” 江宁军希望，能将自己国内外的经验为中国新药研发做一些贡献，早日带给中国患者更好的药物。
本文首发于南方周末2018年5月24日，原标题为《中国成生物制药独角兽热土》，欢迎个人点赞转发朋友圈。公号、报刊等转载请在后台留言，未经许可禁止转载。
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