醫脈通導讀
精神病性障礙屬於癲癇患者相對少見但嚴重的共病，管理的第一步在於澄清精神病性症狀出現的場景，尤其是這些症狀是否與癲癇活動及抗癲癇藥物的使用存在明確關係。
利培酮藥物相互作用及誘發癲癇的風險較低，或可視為癲癇伴發精神病性障礙的一線藥物。喹硫平的代謝很大程度上依賴於CYP3A4，血藥水平易受到抗癲癇藥（AED）對肝藥酶效應的影響。氯氮平可能是誘發癲癇風險最高的抗精神病藥，且風險呈現劑量依賴性。
聯用具有相似副作用的抗精神病藥和抗癲癇藥可能給患者帶來無法耐受的副作用，應儘可能避免。
對於癲癇發作後精神病，苯二氮䓬尤其是氯巴佔與抗精神病藥聯用可能有益，但證據仍缺乏。有必要關注鋰鹽聯用某些AED時的潛在風險。
精神病性障礙是癲癇相對少見但嚴重的一類共病，不僅受到臨床醫生及研究者的關注，甚至也引發了藝術家的創作興趣。例如，莎士比亞及陀思妥耶夫斯基（後者本人即罹患癲癇）均在作品中描述過類似狀況。
Meta分析顯示，5.6%的癲癇患者共病精神病性障礙，顳葉癲癇患者達7%；總體而言，癲癇患者共病精神病性障礙的風險為一般人群的7.8倍。問題在於，此類共病的治療很有挑戰性。例如，抗精神病藥可能與抗癲癇藥物（AED）發生藥物相互作用，而某些抗精神病藥本身即可影響驚厥閾，進而誘發或加重癲癇發作。
表1 精神病性症狀與癲癇發作的時間關係（Agrawal N, et al. 2019）
一項發表於Ther Adv Psychopharmacol. 的綜述中，來自英國的研究者基於最新證據，對癲癇共病精神病性障礙的管理進行了探討。以下簡要介紹藥物治療部分——
探討癲癇伴發精神病性障礙治療的研究很少。過去十年間，一些地區性的專家共識獲得發表，為臨床醫生提供了一定的指導；但目前看來，我們或許可以參考癲癇之外的精神病性障礙國際指南，並將其靈活運用於癲癇患者。癲癇伴發精神病性障礙的治療有效率及治癒率是否與精神分裂症相當，目前尚不清楚，治療過程中需密切監測。
抗精神病藥
探討癲癇患者使用抗精神病藥的高質量證據稀少。2015年的Cochrane系統評價顯示，針對此課題僅有一項隨機對照研究，針對16名癲癇共病精神分裂症樣精神病患者比較了奧氮平（10mg/d）及氟哌啶醇（12mg/d）的療效，結果提示奧氮平表現更優。然而，該研究距今已超過15年，且僅僅是一項大會摘要，從未發表於同行評審期刊。
本文作者建議，針對癲癇患者的精神病性障礙，一方面需要遵循普適性的循證學指南（如NICE及WFSBP指南），包括選擇一線抗精神病藥、急性期保證足量足療程治療、開展維持治療等；另一方面需要考慮癲癇患者症狀學上的特殊之處，抗精神病藥與AED的相互作用，以及副作用風險升高的可能性。
與AED的藥代動力學相互作用
一些AED可強效誘導肝藥酶，如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類；此類藥物可降低幾乎所有抗精神病藥的血藥濃度，受此影響最為顯著的可能是喹硫平。喹硫平主要經由CYP3A4代謝，與卡馬西平聯用時，即便使用700mg/d的高劑量，血藥濃度也可能低至檢測不到。奧卡西平是卡馬西平的一種酮類似物，但對CYP3A4的誘導效應更輕，與抗精神病藥的藥代動力學相互作用也更柔和，常不具有臨床意義。
其他AED對第二代抗精神病藥（SGA）代謝的影響似乎不大，但不能完全排除個體差異的可能性，尤其是使用奧氮平、氯氮平等代謝通路複雜多樣的抗精神病藥時。
丙戊酸鹽常被視為一種肝藥酶抑制劑，但目前並無確切報告顯示，此類藥物與抗精神病藥聯用時可升高後者的血藥濃度。與之相反，丙戊酸鹽似乎可以輕度誘導特定患者的肝藥酶，促進某些SGA（如奧氮平、阿立哌唑、氯氮平、喹硫平）的代謝。此類藥物相互作用很少造成具有臨床意義的後果，應具體情況具體分析，而不宜視為普遍現象。
反過來，所有抗精神病藥似乎均不顯著影響AED的代謝，因此理論上也不影響其血藥濃度。
與AED的藥效動力學相互作用
針對抗精神病藥與AED藥效動力學相互作用的數據有限。然而，聯用副作用類似的抗精神病藥與AED時應警惕，如表2。
表2 抗精神病藥與AED常見副作用的重疊情況（Agrawal N, et al. 2019）
例如，抗精神病藥的鎮靜副作用可與很多AED產生協同效應。奧氮平與丙戊酸鹽、普瑞巴林、加巴噴丁或卡馬西平聯用時，患者的體重增加可能尤為明顯。鑑於中性粒細胞缺乏的潛在風險，不建議聯用氯氮平與卡馬西平；出於類似考慮，丙戊酸鹽與氯氮平或奧氮平聯用時也應謹慎。
誘發癲癇的風險
眾所周知，氯氮平與癲癇關係密切：與安慰劑相比，氯氮平相關癲癇發作的標化發病比達9.5（95% CI 7.2-12.2），可能是主流抗精神病藥中最高的。另兩種平類藥物奧氮平和喹硫平似乎也有一定風險，但程度低於氯氮平。其他常用抗精神病藥，如利培酮，則與安慰劑無顯著差異。一項基於社區人群的大規模研究顯示，第一代抗精神病藥（FGA）如氯普噻噸、硫利達嗪、氟哌啶醇，誘發癲癇的風險似乎略高於SGA。
具體到氯氮平，其誘發癲癇的風險呈清晰的劑量依賴性，劑量越大風險越高。美國的一組數據顯示，使用氯氮平患者出現癲癇發作的比例平均為2.9%，氯氮平劑量<300 mg、300-600 mg及>600 mg時的比例分別為1%、2.7%、4.4%。然而，上述數據均來自原發性精神障礙患者，能否推廣至癲癇患者仍不清楚。
有證據顯示，相比於無癲癇發作史的患者，既往有癲癇發作史者在使用氯氮平時更容易出現發作；但目前尚不清楚，相比於一般人群，AED穩定治療下無癲癇發作的患者在使用氯氮平時是否更容易出現發作。此外，氯氮平還與腦電圖出現癲癇樣異常相關，即便患者並無明確癲癇發作。據報告，該現象的發生率為5%，但是否可預測癲癇發作仍不清楚。
與精神分裂症相比，癲癇發作間期的精神病性發作更容易復發，很多患者因而需要長期治療。然而，鑑於研究證據缺乏，且15%的發作間期精神病為自限性，不需要抗精神病藥維持治療，本文作者建議，此類患者的抗精神病藥治療時長宜遵循癲癇之外的精神病性障礙指南。
注射劑型
迄今為止，並無研究專門探討抗精神病藥注射劑型或長效針劑在癲癇患者中的使用，以及此類劑型相比於口服劑型是否升高癲癇惡化的風險。
苯二氮䓬類藥物
癲癇之外的臨床場景下，苯二氮䓬本身通常並不被視為精神病性障礙的常規治療手段。事實上，此類藥物還可能造成矛盾性興奮（paradoxical excitement），在快速鎮靜方面也可能不如抗精神病藥有效。
然而對於癲癇發作後精神病而言，某些苯二氮䓬類藥物，尤其是氧異安定（氯巴佔），是一類相當受歡迎的治療手段，儘管這一用法並無循證學證據。
鋰鹽
一般而言，癲癇患者使用鋰鹽的可能性很低，因為鋰鹽主要用於治療雙相障礙，而很多AED同時也是雙相障礙的一線治療藥物，可以替代鋰鹽的角色。
然而，鋰鹽偶爾會作為增效藥物，用於難治性精神分裂症的治療。若癲癇共病精神病性障礙患者恰巧使用了鋰鹽，醫生務必需要了解：
鋰鹽與卡馬西平聯用時，導致甲狀腺毒性的風險升高，還可能掩蓋卡馬西平或奧卡西平相關低鈉血癥；
鋰鹽與丙戊酸鹽聯用時，患者發生震顫、鎮靜及體重增加的風險升高；
鋰鹽與託吡酯聯用時，後者可能降低鋰鹽的清除率，升高過量中毒的風險。
另外，鋰鹽本身也具有促驚厥效應，但此時的血鋰水平往往已經達到中毒程度（＞3mmol/L）。
結語
精神病性障礙屬於癲癇患者相對少見但嚴重的共病。管理此類精神病性症狀的第一步在於澄清這些症狀的出現場景，尤其是這些症狀是否與癲癇活動及抗癲癇藥物的使用存在明確關係。
就抗精神病藥治療而言，利培酮或可視為一線治療；該藥藥物相互作用風險較低，誘發癲癇的風險也較低。喹硫平的代謝很大程度上依賴於CYP3A4，血藥水平很容易受到AED肝藥酶效應的影響。氯氮平可能是誘發癲癇風險最高的抗精神病藥之一；若患者因病情所需使用該藥，建議緩慢加量，密切監測。聯用副作用類似的抗精神病藥及抗癲癇藥可能給患者造成很大的麻煩，無論精神科醫生還是神經科醫生，均需同時瞭解這兩類藥物的常見副作用。
對於癲癇發作後精神病，苯二氮䓬尤其是氯巴佔與抗精神病藥聯用可能有益，但證據仍然缺乏。有必要關注鋰鹽聯用某些AED時的風險。
文獻索引：Agrawal N, Mula M. Treatment of psychoses in patients with epilepsy: an update. Ther Adv Psychopharmacol. 2019 Jul 10;9:2045125319862968.
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