失眠是全球重大的公共衛生問題，顯著損害患者的功能水平及生活質量，升高共病及意外事故的風險。在這一背景下，基於循證學證據評估及治療失眠具有重要意義。
一項新近發表於精神科頂級期刊《世界精神病學》（影響因子 34.024）的綜述中，加州大學舊金山分校（UCSF）的研究者通過回顧近年來的新證據，圍繞失眠的管理展開了討論。以下介紹藥物治療部分：
隨機雙盲安慰劑對照研究中，很多藥物針對失眠的療效得到了驗證，但也有一些常用藥物在至少一項研究中結果為陰性。以下對所有相關藥物（苯二氮䓬類藥物、「Z藥」、褪黑素受體激動劑、選擇性組胺H1受體拮抗劑、食慾素拮抗劑、抗抑鬱藥、抗精神病藥、抗驚厥藥、非選擇性抗組胺藥）的療效及安全性證據進行回顧，以指導臨床決策：
苯二氮䓬類藥物
苯二氮䓬類藥物（以下簡稱「苯二氮䓬」）是一組具有相似化學結構的化合物。此類藥物屬於GABA-A受體正性變構調節劑，可結合GABA-A受體複合物的特定位點並改變其結構，增強GABA與這些受體結合時的抑制性生理作用，進而產生一系列劑量依賴性臨床效應，包括鎮靜、抗焦慮、抗癲癇及肌松。
針對年輕失眠患者開展的雙盲安慰劑對照研究顯示，三唑侖、氟西泮、替馬西泮、誇西泮及艾司唑侖既可改善入睡，也可改善睡眠維持。針對老年失眠患者，三唑侖及氟西泮仍同時具有上述兩種效應，而替馬西泮僅可改善睡眠維持。
長期以來，針對苯二氮䓬及廣義助眠藥的一種常見觀點是：如果長期每晚使用，此類藥物會不可避免地發生療效耐受（如療效隨著時間的推移而越來越差）及依賴（如停藥時發生戒斷症狀）。然而事實上，評估上述觀點的證據並不多。新證據顯示，耐受及依賴在長期治療中並非必然發生，也非長期使用助眠藥物的一般特徵。
然而，此類長期證據僅限於部分助眠藥物，且確有一部分人發生了依賴；上述侷限性在苯二氮䓬上體現得尤為突出，此類藥物的研究時長往往偏短。例如，每晚給予苯二氮䓬的研究中，持續時間最長的也僅有8周，該研究未觀察到受試者對替馬西泮產生依賴。三項針對三唑侖的研究以及一項針對氟西泮的研究為時僅2-4周，這些研究也未發現依賴的證據。
苯二氮䓬的不良反應呈劑量依賴性，反映了此類藥物針對中樞神經系統的廣泛抑制效應，包括鎮靜、精神運動性損害及濫用潛力。對於共病焦慮或疼痛的患者，苯二氮䓬的抗焦慮及肌松效應有望帶來獲益。
現有助眠藥物中，苯二氮䓬相對適用於治療入睡困難。此類藥物為數不多的相對禁忌證包括既往多重物質濫用史，或對苯二氮䓬濫用存在特異性的易感因素。
「Z藥」
Z藥的作用機制與苯二氮䓬類似，但不具有後者的化學結構。證據顯示，此類藥物的作用可能侷限於特定亞類的GABA-A受體，因此其臨床效應可能沒有苯二氮䓬那樣廣譜。
雙盲安慰劑對照研究顯示，扎來普隆可改善年輕及老年失眠患者的入睡，而唑吡坦緩釋劑型、佐匹克隆及艾司佐匹克隆則可同時改善年輕及老年失眠患者的入睡及睡眠維持。唑吡坦普通劑型可同時改善年輕患者的入睡及睡眠維持，但僅能改善老年患者的入睡。
相比於苯二氮䓬，Z藥長期治療的數據更多。每晚給藥、為期一年的研究顯示，艾司佐匹克隆及唑吡坦的助眠療效可長期維持，且無依賴證據；另一項為期6個月的研究中，唑吡坦緩釋劑型非每晚給藥之下也未發生依賴現象。
Z藥的潛在不良反應與苯二氮䓬相同。由於效應譜相對較窄，某些Z藥在改善焦慮或疼痛方面可能沒有苯二氮䓬有效，如唑吡坦普通劑型。然而，艾司佐匹克隆及唑吡坦緩釋劑型對於失眠患者伴發的疼痛、焦慮及抑鬱也有效。
相比於其他一些助眠藥，Z藥在改善睡眠方面可能更有效。與苯二氮䓬類似，用於存在物質濫用傾向的個體時，Z藥也可能造成問題。
褪黑素受體激動劑
目前有兩種褪黑素受體激動劑用於治療失眠，分別為褪黑素及雷美替胺（ramelteon）。
很多失眠患者正在服用褪黑素。生理狀況下，褪黑素由松果體在夜間分泌，主要與MT1及MT2受體結合，但上述效應改善睡眠的具體機制仍不清楚。
褪黑素治療失眠時未發現明確的量效關係。另有一些證據顯示，一天內的不同時間，褪黑素的睡眠改善效應可能存在差異，且起效可能需要3-4小時。
大量研究評估了不同劑量、不同給藥頻率、不同劑型（速釋及緩釋）褪黑素針對睡眠問題的療效。現有證據顯示，褪黑素針對睡眠時相推遲綜合徵療效明確；安全性相當理想；對失眠患者的入睡困難具有輕度的改善效應（但是否具有臨床意義仍不明確）。還有初步證據支持使用褪黑素治療神經發育障礙患兒的睡眠問題，也驗證了褪黑素出色的安全性。
褪黑素最常見的不良反應為頭痛，日間反應變慢及鎮靜也可能發生。褪黑素無濫用潛力，適用於那些存在濫用傾向的個體。褪黑素可調節生殖功能，高劑量理論上可能損害生育能力，因此一般建議備孕人群勿使用褪黑素。
與褪黑素類似，雷美替胺也是一種MT1及MT2受體激動劑，但與這些受體的親和力遠高於褪黑素。雙盲安慰劑對照研究顯示，雷美替胺可改善年輕及老年失眠患者的入睡困難，且基於多導睡眠圖指標的研究結果較基於患者自我報告時一致性更高。每晚給予雷美替胺連續6個月，未發現依賴現象。
雷美替胺的不良反應總體較溫和，最常見的包括頭痛、鎮靜、疲乏及噁心。雷美替胺無顯著濫用潛力，適用於存在濫用風險的入睡困難型失眠患者，但目前尚無研究評估該藥針對這一特殊人群的療效。鑑於其安全性良好，雷美替胺也可考慮用於那些僅存在入睡困難的一般人群。
選擇性H1受體拮抗劑
唯一一種經過系統研究的高度選擇性組胺H1受體拮抗劑為多塞平，劑量為3-6mg。
多塞平最初作為抗抑鬱藥被研發，用於抗抑鬱時的劑量為75-150mg/d；然而事實上，該藥最強的藥理學效應是組胺H1受體拮抗。因此，隨著劑量的下降，該藥也逐漸變為特異性更強的H1受體拮抗劑。
雙盲安慰劑對照研究顯示，無論針對年輕還是老年失眠患者，無論基於患者自我報告還是多導睡眠圖指標，多塞平均可顯著改善患者的睡眠維持。值得注意的是，多塞平的療效在夜間接近結束時達到最強，且不增加晨間功能損害。因此，該藥似乎尤其適合那些夜晚結束前醒來且無法再次入睡的患者。每晚給予多塞平為期3個月，未觀察到依賴現象。
使用助眠劑量的多塞平時，年輕患者最常見的不良反應為日間鎮靜；然而，老年患者使用多塞平3mg，沒有一種不良反應的發生率顯著高於安慰劑。因此，晨間早醒的老年患者可能尤其適合使用多塞平。考慮到多塞平的強效H1受體拮抗效應，該藥也可考慮用於失眠伴過敏症狀的患者。此外，由於無濫用潛力，多塞平還可用於存在藥物濫用風險的睡眠維持困難患者，但目前尚無針對這一人群的相關數據。
食慾素受體拮抗劑
食慾素（orexins）包括兩種近年來發現的由外側下丘腦神經元表達的神經肽，具有促覺醒/喚起的生理作用。食慾素受體拮抗劑可阻斷由食慾素介導的喚起，進而發揮促眠效應。
蘇沃雷生（suvorexant）可同時阻斷食慾素A和食慾素B受體。雙盲安慰劑對照研究顯示，無論年輕還是老年失眠患者，蘇沃雷生10-40mg均可顯著改善入睡及睡眠維持（包括夜間的後三分之一）。其中，一項每晚給藥、為期一年的安慰劑對照研究顯示，蘇沃雷生的療效可長期維持，且停藥後未出現顯著的反跳性失眠。
蘇沃雷生最重要的不良反應是日間鎮靜。現有研究顯示，蘇沃雷生具有一定的濫用潛力，與唑吡坦大致相當，因此最好避免用於有藥物濫用風險的患者。
蘇沃雷生是唯一一種對夜間後三分之一有療效且不顯著增加日間鎮靜、同時對入睡困難也有確切療效的藥物。因此，該藥可用於同時存在入睡困難及晨間早醒的患者。
抗抑鬱藥
一些藥物最初作為抗抑鬱藥被研發，但目前也常用於治療失眠。這些藥物可通過阻斷某些促覺醒神經遞質的受體發揮助眠效應，包括去甲腎上腺素、組胺、乙酰膽鹼及5-羥色胺。
最常用於治療失眠的抗抑鬱藥包括曲唑酮50-150mg、多塞平10-75mg、米氮平15mg及阿米替林10-100mg。其中，只有多塞平25-50mg在至少一項雙盲安慰劑對照研究中獲得了陽性證據，且該研究樣本量較小（N=47）。
曲唑酮雖然被廣泛用於治療失眠，然而事實上，該藥尚無一項針對失眠患者的隨機雙盲安慰劑對照研究的陽性證據。一項此類研究探討了曲唑酮用於年輕失眠患者的療效，但未發現該藥相比於安慰劑的顯著優勢。然而，這一結果不能解讀為最終定論，因為該研究僅評估了曲唑酮的一種劑量（50mg），而臨床中曲唑酮的常用劑量為50-
150mg。目前已有關於米氮平S-異構體——S-米氮平的療效及不良反應數據，該藥目前尚不能處方。與多塞平類似，S-米氮平是一種選擇性H1受體拮抗劑；研究者也評估了該藥遠低於抗抑鬱劑量時的助眠療效，此時認為該藥僅H1受體拮抗效應尚具有臨床意義。隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，S-米氮平的表現與多塞平類似，針對睡眠維持困難療效確切，但針對入睡困難的療效相對較弱。
這些抗抑鬱藥的副作用差異很大。這些藥物均可造成日間鎮靜，且其中大部分還可導致直立性低血壓。三環類抗抑鬱藥多塞平（25-50mg）及阿米替林可導致口乾、便秘、視物模糊、尿瀦留、認知損害、心律不齊及食慾/體重增加。米氮平最重要的不良反應為鎮靜及食慾/體重增加。曲唑酮最重要的不良反應包括鎮靜及直立性低血壓，還可誘發陰莖異常勃起。
這些抗抑鬱藥均無顯著濫用潛力，故可考慮用於存在物質濫用傾向的患者。由於作用譜較寬，對於常規治療效果不佳或共病心境、焦慮、疼痛問題的失眠患者，此類藥物也可一用。多塞平及阿米替林應慎用於存在認知損害、尿道梗阻或青光眼的患者。因可能誘發心境轉躁，所有此類抗抑鬱藥用於雙相抑鬱患者時均可能造成不良後果。
抗精神病藥
抗精神病藥主要用於治療精神病性障礙，目前偶被用於治療失眠，此時劑量通常低於治療精神病性障礙時。這些藥物可廣泛阻斷促覺醒神經遞質受體，包括多巴胺、組胺、5-羥色胺、膽鹼及腎上腺素能受體，進而改善失眠。
目前臨床中最常用於治療失眠的抗精神病藥包括喹硫平25-250mg及奧氮平2.5-20mg。然而，針對抗精神病藥治療失眠的療效，目前尚無一項嚴謹的隨機雙盲安慰劑對照研究成功加以驗證。
針對喹硫平，目前有一些小規模研究的證據。例如，一項針對20名康復期酒精使用障礙共病睡眠紊亂患者的研究顯示，相比於安慰劑，喹硫平可改善患者入睡後的覺醒時間。一項隨機雙盲安慰劑對照研究共納入了13名原發性失眠患者，結果顯示喹硫平25mg有助於改善睡眠潛伏期及總睡眠時長，但相比於安慰劑的優勢均未達到統計學意義。
這些抗精神病藥的主要不良反應包括鎮靜、直立性低血壓、口乾、心動過速、食慾/體重增加、激越、頭暈、便秘及靜坐不能。遲發性運動障礙雖然更少見，但其風險值得
關注。痴呆患者使用抗精神病藥時，腦血管事件風險的升高也應納入考慮。此類藥物無濫用潛力，故可考慮用於存在濫用傾向的患者。然而，最適合使用這些藥物的仍是共病失眠的精神病性障礙或雙相障礙患者。針對痴呆、低血壓或存在心肌梗死、閉角型青光眼、便秘或尿瀦留風險的患者使用此類藥物應謹慎。
非選擇性抗組胺藥
常用於治療失眠的非選擇性抗組胺藥包括苯海拉明和多西拉明，它們也是很多非處方助眠產品的活性成分。除了H1受體拮抗效應之外，這兩種藥物同時具有M1毒蕈鹼型膽鹼能受體拮抗效應，且這一效應具有臨床意義。
支持這些藥物抗失眠療效的證據非常有限。一項納入20名老年原發性失眠患者的安慰劑交叉對照研究中，苯海拉明50mg僅可改善患者自我報告的覺醒次數，對睡眠質量、總睡眠時長及入睡潛伏期均無顯著改善效應。另一項納入184名失眠患者的平行組研究中，相比於安慰劑，苯海拉明聯合纈草及蛇麻子可有效改善患者自我報告的睡眠效率，但對患者自我報告及基於多導睡眠圖的入睡潛伏期、總睡眠時長及基於多導睡眠圖的睡眠效率均無顯著影響。
非選擇性抗組胺藥最重要的不良反應包括鎮靜、頭暈、精神運動性損害、認知損害、口乾、視物模糊、便秘、尿瀦留及體重增加。苯海拉明相對少見的不良反應包括激越及失眠，而多西拉明則有誘發昏迷及橫紋肌溶解的個案報告。
此類藥物無顯著濫用潛力，理論上可考慮用於存在物質濫用傾向的患者。此類藥物最適用於那些過敏或上呼吸道感染背景下發生失眠的個體，且宜避免用於閉角型青光眼、胃腸動力低下、尿瀦留、哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。
抗驚厥藥
一些最初用於治療癲癇的藥物有時也被用於失眠的管理，包括加巴噴丁及普瑞巴林。這些藥物可與N型電壓門控鈣離子通道α2δ亞單位結合，減少穀氨酸及去甲腎上腺素的釋放，進而發揮助眠作用。
目前尚無隨機雙盲安慰劑對照研究對此類藥物治療失眠的療效加以評估。兩項隨機雙盲安慰劑對照研究中，研究者讓受試者提前5小時就寢（5小時睡眠時相提前模型），並評估了加巴噴丁250-500mg針對此類睡眠紊亂的療效。結果顯示，與安慰劑相比，加巴噴丁顯著改善了基於患者自我報告及多導睡眠圖的入睡後覺醒時間及總睡眠時長，但對入睡潛伏期無顯著影響。
此外，針對疼痛、不寧腿綜合徵、廣泛性焦慮障礙及癲癇患者，加巴噴丁及普瑞巴林針對睡眠紊亂的療效也有報告。
加巴噴丁最重要的副作用為鎮靜、頭暈、共濟失調及複視，而普瑞巴林最重要的副作用包括鎮靜、頭暈、口乾、認知損害及食慾增加。普瑞巴林似乎具有一定的濫用潛力，而加巴噴丁似乎不存在這一問題。
這些藥物可考慮用於疼痛、部分性癲癇發作或不寧腿綜合徵伴發失眠的患者。一些證據支持普瑞巴林治療酒精使用障礙患者的失眠。這兩種藥物均應避免用於腎功能不全患者。
文獻索引：Krystal AD, Prather AA, Ashbrook LH. The assessment and management of insomnia: an update. World Psychiatry. 2019 Oct;18(3):337-352.
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