免疫治療在癌症統治的世界裡不斷攻城略地。
癌症患者看到了生的希望，但遺憾的是患者很難知道自己究竟是不是免疫治療澤被的那些人。
目前的臨床統計顯示，PD-1抑制劑只能在20%-50%的晚期實體瘤病人中發揮作用[1]。受益的患者究竟是誰？目前找到這些患者的手段有限。
因此，找到一種可靠的生物標誌來指導免疫治療迫在眉睫！
近日，來自法國的Eric Deutsch博士團隊藉助人工智能之力，給我們帶來了新的希望。他們用癌症患者的CT圖像訓練人工智能，得到一個可以通過患者的CT影像準確預測PD-1抑制劑治療效果的人工智能平臺。
左一為Eric Deutsch博士
這個人工智能平臺可以區分患者對免疫治療響應的程度，那些被認為有效的患者的中位生存期（24.3個月），比預測無效患者的中位生存期（11.5個月），提高了一倍以上（延長了1年多），效果相當明顯！這項成果發表在最新一期的《柳葉刀-腫瘤學》上[2]。
你可能會疑惑，免疫治療不是分子層面的嗎？而CT成像可是肉眼可見的宏觀層面，這兩者是如何結合在一起的呢？
這就是人工智能的魅力所在了，讓奇點糕為你慢慢道來。
首先，我們來看看到底免疫治療會對什麼樣的腫瘤起作用。
說起免疫治療，我們都知道是藉助我們自身的免疫系統攻擊腫瘤。那腫瘤裡面或者附近必須得有充足的免疫細胞，對吧。
之前有報道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關[ 3, 4, 5, 6]。如果腫瘤組織中有豐富的CD8細胞（又叫細胞毒性T細胞），而且腫瘤細胞還大量表達PD-L1等檢查點標誌物，還有大量的基因突變的話，這些腫瘤往往對免疫療法有反應[7, 8, 9]。
所以啊，現在有一些方法，例如分析腫瘤組織的PD-L1表達水平，或者分析腫瘤組織的突變負荷。可以在一定程度上預測患者對免疫治療的響應程度，但是目前的研究表明，僅靠這兩個手段還不夠啊。
而且這兩個預測方法還有個比較明顯的缺憾是，都需要做腫瘤組織活檢。
Deutsch博士想到了CT成像。
現在高維醫學成像已經能在宏觀上把腫瘤看得明明白白。但是科學家的野心不止於此，他們希望能用這雙火眼金睛，直接看到腫瘤組織的細胞和分子層面上去，徹底認清腫瘤的本質。
也就是說，Deutsch博士團隊直接想從患者腫瘤組織的CT影像上看出腫瘤裡面的免疫細胞水平，然後預測患者對免疫治療響應的程度。
於是Deutsch博士就有了一個大膽的設想——在人工智能的幫助下，用醫學成像去指導免疫治療。
說幹就幹，科學家們很快就將這個想法付諸行動了。
他們選取了一個叫MOSCATO的隊列[10]，這個隊列的135名患者都患有晚期實體瘤，並且他們的CT圖像以及腫瘤組織的轉錄組測序數據都有保存。其中，這些轉錄組測序數據可以用來計算腫瘤中CD8細胞的數量。
別看只有135個患者的數據影像和轉錄組數據，這些數據裡面蘊藏的信息那真是海量，人力完全沒辦法分析。
所以，研究人員就一股腦將這些數據交給了機器學習平臺，讓機器自己去尋找規律。沒有讓研究人員失望，機器學習幫助他們找到了規律，開發出了一個可以預測腫瘤組織中免疫細胞數量的算法。
人工智能訓練流程
但這個算法是不是靠譜還需要進一步驗證。
研究者們又用了一個叫TCGA隊列[11,12]，包括119名患者，這些患者也都有CT圖像和轉錄組測序數據。用算法計算這隊列的CD8細胞數量，與對應轉錄組數據計算的數量一致，表明算法是可靠的。
不過，這隻能說明這個算法從CT圖像上讀取的免疫細胞信息，能和腫瘤組織轉錄組反應的腫瘤細胞信息一致。
到底準不準，還得靠實踐來檢驗。
於是，研究人員又找到了第三個隊列。這個隊列共有100名患者，這個隊列的獨特之處在於，所有患者的腫瘤組織都被準確的分型了。意思就是，這些患者腫瘤組織的免疫細胞情況是已知的。
1個隊列訓練算法，3個隊列驗證
這100名患者的腫瘤組織被分成了3種類型：免疫浸潤型，免疫排斥型，和免疫荒漠型[13]。免疫浸潤型的腫瘤被免疫細胞大量滲透；免疫排斥型則會阻止T細胞浸潤；而免疫荒漠型的腫瘤幾乎沒有T細胞浸潤。
分析結果表明，通過算法給圖像評分，評分預測的免疫表型可以很好地與已知結果對應上。這一關也過了。
既然能判斷免疫表型，那這個表型能預測免疫治療的效果嗎？算法還要經歷最終極的考驗。
最後的檢驗隊列包括137名患者，都接受過免疫治療，治療後經過了隨訪，隨訪的中位值是16.5個月[14, 15]。
利用久經檢驗的人工智能平臺對隨訪記錄進行分析研究發現，在治療的頭三個月，評分高的患者（23%）對治療有反應，而評分低的患者（77%）沒有反應，不過差距並不顯著。但是在第六個月，這個差距變得非常明顯。
更重要的是，評分高的患者的中位生存期（24.3個月）明顯高於評分低的患者（11.5個月），中位生存期提升1年以上，效果非常明顯，終極考驗通過！
至此，我們可以說，這個利用人工智能得到的影像信號，能出色地預測免疫治療的效果！
當然，要真正走向實際應用，在這項回顧性試驗的基礎上，還需進行臨床試驗。事實上，這一天也不會等很久，到目前，已經有27個利用影像數據指導臨床腫瘤治療的試驗已經登記（ClinicalTrials.gov）。
而且，這個項研究還存在一些侷限性，比如腫瘤還存在更多的免疫亞型[16]，影像信號還需要做到更加精細的區分，以便於對免疫療法做出更準確的指導。
儘管如此，我們仍對人工智能加持的影像組學充滿期待。相比組織活檢，CT掃描是無創的，對身體沒有傷害，對於那些不適合或者不願意做組織活檢患者而言，這無疑是個更好的選擇。此外，相對於測序，影像檢查也更加廉價，也是一個不小的優勢。
人工智能在疾病治療中的應用越來越多，相信未來會有更多的疑難雜症會被克服。而現在，癌症免疫治療檢測的新時代要來臨了！
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[1]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017; 541: 321–30.
[2]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30413-3/fulltext
[3] Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017; 541: 321–30.
[4] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014; 515: 563–67.
[5] Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol 2016; 27: 1492–504.
[6] Hugo W, Zaretsky JM, Sun L, et al. Genomic and transcriptomic features of response to anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Cell 2016; 165: 35–44
[7] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014; 515: 563–67.
[8] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22: 1865–74.
[9] Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014; 515: 568–71.
[10] Massard C, Michiels S, Ferté C, et al. High-throughput genomics and clinical outcome in hard-to-treat advanced cancers: results of the MOSCATO 01 trial. Cancer Discov 2017; 7: 586–95.
[11] Clark K, Vendt B, Smith K, et al. The Cancer Imaging Archive (TCIA): maintaining and operating a public information repository. J Digit Imaging 2013; 26: 1045–57.
[12] Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nat Genet 2013; 45: 1113–20
[13] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22: 1865–74.
[14] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017; 23: 1920–28.
[15] Sun R, Champiat S, Dercle L, et al. Baseline lymphopenia should not be used as exclusion criteria in early clinical trials investigating immune checkpoint blockers (PD-1/PD-L1 inhibitors). Eur J Cancer 2017; 84: 202–11.
[16] Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, et al. The immune landscape of cancer. Immunity 2018; 48: 812–30
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本文作者 | 低溫藝術家 & Bio Talker
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