“雖然現在還不清楚到底需要多長時間，按照目前的技術水平，研發出新冠疫苗是一個大概率事件。”陶黎納說，如果能夠藉助這次新冠肺炎疫情，研發出應對冠狀病毒的疫苗，那將是人類疫苗發展史上具有里程碑意義的事件。
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新京報記者 李桂 韓沁珂 梁靜怡 編輯 滑璇 校對 薛京寧
近日，一條“全世界第一支新冠狀病毒疫苗階段性成功注射到發明人陳薇院士的左臂上”的微博廣泛流傳，該微博還配有一張陳薇單手叉腰、在手臂注射針劑的照片。陳薇是中國工程院院士、軍事醫學研究院研究員，1月26日帶領團隊進駐武漢。
微博發出後，許多人認為新冠疫苗研發已進入最後的衝刺階段，勝利在望。但一名知情人士告訴新京報記者，該微博配圖為陳薇赴武漢前注射提高免疫力藥物的照片。
另據3月3日《新聞聯播》報道，陳薇領銜的科研團隊在新冠疫苗研製方面取得重要階段性成果，但並未明確此成果是否為疫苗研製進入臨床階段。
3月3日晚，有網友在微博爆料，稱陳薇院士注射了第一支新冠疫苗。網頁截圖
自2019年末新冠肺炎出現以來，疫情已蔓延至全球近百個國家，造成8萬餘人感染，近3千人死亡。包括中國、美國、法國等國家在內的數十支科研團隊，將目光對準了疫情的“罪魁禍首”新冠病毒，一場新冠疫苗研發賽跑早已展開。
儘管所有選手都在拼命向前跑，但研究資金緊張、動物試驗資源緊張、臨床研究不充分等問題制約了研究速度。事實上，即使拼盡全力，研發出的疫苗也很難在這次疫情中及時應用。但一些研究人員希望，當新冠病毒在未來再次出現時，人類可以擁有反擊的“武器”。
多技術路線齊頭並進
2月28日，徐建青在實驗室裡給自己打了一針。這是初步成型的快速抗新冠疫苗。
徐建青是上海市公共衛生臨床中心新發與再現傳染病研究所所長，也是該機構新冠疫苗團隊的主要負責人。從2020年1月起，他所在的團隊開始同步進行核酸疫苗、人源細胞載體疫苗、納米顆粒疫苗的研發。如今，核酸疫苗已在小鼠身上完成了動物試驗，針對靈長類動物的動物試驗正在進行。
“和其他研究團隊比，我們的進展並不算快。”徐建青說。
2月9日，中國疫苗協會發布消息稱，包括中國醫學科學院醫學生物學研究所、康希諾生物股份公司、北京科興生物製品有限公司等在內的18家會員機構正在開展新冠疫苗的研發，涉及醫學研究機構、國有企業和民營企業，其中包括近10家上市公司。
此外，也有非會員機構獨立參與疫苗研究，或與高校及研究所合作。徐建青所在的上海市公共衛生臨床中心就是如此。據新京報記者不完全統計，截至目前，全球有超過27家醫學機構、生物醫藥公司投入新冠肺炎疫苗研發。
疫苗的作用原理，是通過模擬感染提高人體對入侵病毒的免疫力。模擬感染一般不會致病，只會讓免疫系統記住入侵者的樣子，當入侵者再次出現時，免疫系統就能快速反應，消滅入侵者。
上述機構已公佈的技術路徑主要包括滅活疫苗、重組基因工程疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗這四種技術路線，其中又以採用核酸疫苗和重組基因工程疫苗的居多。
2月21日，國務院新聞辦公室就科技創新支撐疫情防控有關情況舉行發佈會。國家衛健委副主任曾益新在會上介紹疫苗研發的技術路線。人民視頻截圖
與其他幾種技術路線相比，滅活疫苗可謂“簡單粗暴”，即把病毒殺死後用其“全屍”製作疫苗。但是，病毒中刺激人體產生恰當免疫反應的成分只有一小部分，其他雜質進入人體後可能產生不良反應。
“流感疫苗最初就是把整個流感病毒滅活後做成疫苗，因為不良反應太大，沒法接受。”疫苗和免疫規劃專家陶黎納說。
與滅活疫苗不同，重組基因工程疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗均不包含完整病毒。這些疫苗只是選擇了病毒中刺激人體免疫力的一小部分基因，把它作為有效成分，通過不同形式的“載體”送進人體。其中，重組基因工程疫苗需要在體外產生相應的疫苗成分，病毒載體疫苗和核酸疫苗需要在體內產生相應的有效成分。不同的疫苗技術路線，研發速度也有不同。在陶黎納看來，傳統滅活疫苗就像在田裡撒種，從播種到收穫週期較長。另外三種疫苗大多采用轉基因技術，速度更快，效率也更高。在接受《財經》雜誌採訪時，斯微（上海）生物科技有限公司（下稱“斯微生物”）CEO李航文做過一個更形象的比喻：“核酸疫苗相當於直接在外賣APP上點單吃飯，而滅活、減毒類疫苗則相當於要從買菜開始一步步做起。”
找到最精準的有效成分
要想研發疫苗，先要得到病毒樣本。某知名藥企員工蔣方（化名）表示，一般來說，研發機構可以從國家實驗室或合作醫院獲取樣本。
在此次新冠肺炎疫情中，咽拭子是常用的病毒樣本採集方式之一。湖北省黃岡市某醫院醫生李晴（化名）告訴新京報記者，咽拭子是用一根比兩根棉籤長的拭子探觸舌根，轉一圈，刮取咽膜，整個過程不過幾分鐘。這些樣本會被裝入不同的密封袋內，經過一系列標準化流程轉運出去。
拿到病毒樣本後，滅活、減毒類疫苗還要從含有多種微生物的樣本中將新冠病毒分離、純化。之後，研究人員會從眾多病毒中選出繁殖能力最強的，用作種子毒株。“這就好比農民從1000顆種子裡找出最飽滿的那顆種子。”陶黎納說。
據陶黎納介紹，種子毒株不斷培育、繁殖後，性狀會逐漸趨於穩定，致病力也會下降。當它繁殖到某一代時，其致病力和促進人體產生免疫的能力達到平衡。此時的病毒就可以成為疫苗株，經過滅活等處理後可以製成疫苗。
徐建青/曹志偉團隊研究表明：新冠狀病毒與SARS存在交叉保護表位，有望推動冠狀病毒中和保護性抗體研發。圖片/復旦大學上海市公共衛生臨床中心官網
與滅活、減毒類疫苗的研發流程不同，核酸和病毒載體類疫苗不需要種子毒株，只需為分離出的病毒樣本基因測序。通過基因序列，研究人員可以更快找到疫苗攻擊病毒的關鍵靶點。
在電子顯微鏡圖像中，新冠病毒是一個相對均勻的球體，表面有許多像棒子一樣凸起的刺突蛋白結構，也就是冠狀病毒的“冠”。研究發現，病毒正是依靠它們侵入細胞並不斷複製。
為此，正在研製的各種疫苗都將新冠病毒的刺突蛋白當成了關鍵靶點，許多團隊利用整個蛋白或其中的某一部分製作候選疫苗。徐建青提到，疫苗中提取的有效部分越準確，疫苗可能出現副作用的風險越小。因為蛋白中的其他部分進入人體後，可能引發副作用。
他介紹稱，此前曾有研究人員在貓身上進行過冠狀病毒疫苗試驗。因為疫苗選擇的有效成分不夠精確，引發了免疫系統的錯誤反應，疫苗非但沒有對貓形成保護，反而加速了它的死亡：沒有接種疫苗的貓在遭遇病毒攻擊後存活了4周，接種疫苗的只存活了2周。
所以，徐建青直接從新冠病毒的刺突蛋白中選取了直接與人體發生作用的區域。如果這一部分的有效性不夠強，他將退而求其次，使用更大的區域。
一邊研發，一邊“堵車”
2月中旬，徐建青團隊的核酸疫苗進入了動物試驗階段，先小鼠，後猴子。目前，小鼠已經完成了兩針疫苗接種，疫苗能夠有效活化抗體應答，更精細的分析仍在進行。一般來說，進入動物試驗階段後，研究人員會先為試驗動物注射疫苗並進行觀察、抽血檢測。這樣做，一方面是要保證疫苗的安全性，一方面可以通過檢測數據判斷疫苗是否有效。
“安全性和有效性是疫苗最重要的兩個評價指標。”陶黎納解釋，前者是要儘可能降低人體接種疫苗時可能出現的健康損害，後者需要判斷人體是否產生抗體，產生抗體即疫苗有效。
與大多數研究人員一樣，徐建青團隊在動物試驗階段最先選用的試驗動物為經過改造的小鼠，它們被人為移植了一種特殊物質：ACE2。
ACE2是一種血管緊張素轉化酶，廣泛存在於人體的心、肺、腎和腸道中，參與血壓調節。研究顯示，它們正是新冠病毒刺突蛋白進入人體細胞的大門。為了讓新冠病毒與小鼠細胞結合，研究人員特意將ACE2敲入了小鼠體內。
但從國內的情況來看，各科研機構對經過ACE2改造的小鼠需求較大，符合要求的小鼠數量卻不夠多。這可能導致動物試驗難以進行，也會在一定程度上拖慢疫苗研發進程。
除改造版小鼠外，新冠疫苗的另一種試驗動物是與人類DNA更相似的猴子。按照常見的試驗流程，動物試驗會先用小鼠再用猴子。“但有時候你找不到小鼠，只能用猴子。猴子體型很大，又很貴。”陶黎納認為，這些因素都可能對試驗進度、試驗成本產生影響。
當疫苗的安全性、有效性在前期動物試驗中得到確認後，動物試驗會進入下一環節：動物保護試驗，即用活病毒攻擊注射了疫苗的動物，並觀察這些動物是否會被感染。如果沒被感染，疫苗的有效性將得到進一步驗證。
多名受訪者表示，在目前的情況下，動物保護試驗的資源更加緊張。
徐建青提到，一個機構要想進行動物保護試驗，除了擁有合適的試驗動物和活病毒外，還必須擁有三級生物安全實驗室（P3實驗室）以及國家衛健委批准的試驗資質。“原本國內也只有幾家研究機構有條件，現在應該只有中國醫學科學院醫學實驗動物研究所可以了。”
徐建青的說法，得到了中國醫學科學院醫學實驗動物研究所所長秦川的佐證。3月4日，秦川對《中國科學報》表示，目前，國內只有其所在研究所擁有通過科技部鑑定的轉基因小鼠和恆河猴肺炎感染模型2種動物模型。也就是說，只有該機構能從事動物保護試驗。
秦川同時表示，該機構正在進行6種疫苗的動物試驗評價，這些疫苗是國內研發速度最快的一批。
就此來看，在動物保護試驗階段，進展相近的疫苗項目已經開始“堵車”。“誰都想做動物保護試驗。打過疫苗的動物不感染新冠病毒，這是疫苗有效最直接的證據。”徐建青說。
只有完成動物保護試驗的疫苗才能走出實驗室，進入最終的臨床試驗階段：給參與試驗的志願者注射疫苗，觀察毒副作用，並進行血液檢查，進而評價疫苗在人體中的安全性、有效性。
“理論上講，用人體進行臨床試驗，肯定比動物試驗更慎重。”陶黎納解釋，人體臨床試驗分為I期、II期、III期，參與試驗的人數也隨之增加。比如最初的I期試驗一般不超過50人，有時甚至只有研究人員自己參與；但到了III期試驗，參與者可能達到上千人。
屆時，受試者的資源肯定更為緊張。
遠水難解近渴？
儘管全球已有20多個在研新冠疫苗項目，但尚未有項目進行到臨床試驗階段。
據外媒報道，2月底，美國生物科技公司（Moderna Therapeutics）的第一批mRNA疫苗（核酸疫苗的一種）已經運送到了美國國家過敏和傳染病研究所，該項目計劃將在4月底前對20-25名健康志願者進行人體試驗，具體結果將在7月或8月公佈。
法國藥企賽諾菲則將此前開發SARS疫苗的基因重組技術及相關經驗，應用到了新冠疫苗開發中。2月28日，賽諾菲中國的一名工作人員告訴新京報記者，該公司研發的新冠疫苗已進入動物試驗階段。
國內方面，雖然受到春節假期及疫情影響，各研究機構仍在搶進度。科技部副部長徐南平曾在2月21日新聞發佈會上說，預計最快的疫苗將於4月下旬左右申報臨床試驗。
為節省時間，徐建青的研究團隊選擇對十幾種可能的候選疫苗同時測試，快速篩選出表現更好的疫苗。另一家公司斯微生物的CEO李航文接受採訪時表示，日常研究中，測試選的抗原樣本只有兩三個，失敗後再找新的，但現在同時選了十幾個樣本，“有可能的都試一試。”
2月21日，國新辦就科技創新支撐疫情防控有關情況舉行發佈會。科學技術部副部長徐南平表示，預計最快新冠病毒疫苗將於4月下旬左右申報臨床試驗。網絡視頻截圖
即便如此，正在研發的疫苗能否在此次新冠肺炎疫情中發揮作用仍然未知。
北京大學公共衛生學院教授寧毅認為，疫苗研發對於此次疫情來說更像是“畫餅充飢”。在他看來，疫苗從研製到上市最快也要6個月，8月前疫苗開發成功幾乎是不可能的任務。
在這樣的情況下，徐建青認為，國家食品藥品監督管理總局或許可以考慮簡化新冠疫苗的上市途徑，例如為疫苗評價提供替代標準，讓在動物試驗中有效的疫苗儘快應用在人身上。“正常情況下時間充裕，要按照疫苗研發流程進行。但在公共衛生應急的情況下，如果疫苗被證實有保護性，又沒有證據顯示會產生副作用，為什麼不盡快讓人試一下？”
在歐美國家，如2014年埃博拉疫情暴發時，某種藥物或疫苗在應急狀態下被特別准許提前進入臨床試驗早有先例。對此，國家藥品監督管理局2月28日在會議中表示，可以在不降低標準的前提下提高檢定和審評審批效率，保證研發與技術審評同步開展，推動安全可靠、臨床效果顯著的疫苗、藥品儘快上市。
不會像SARS疫苗那樣半途而廢
2月初，蔣方所在的公司宣佈開始研發新冠疫苗。
對大多數醫藥公司而言，研發資金的投入是一個不小的挑戰。“不管做不做得出來，疫苗研發都需要長期的、大量的資金投入。但很可能做出疫苗的時候，疫情已經過了，對疫苗的需求就沒有了。”
類似的窘境，在2003年的SARS疫情中就曾上演。
據《北京晚報》報道，自2003年4月起，北京科興生物製品有限公司（下稱“北京科興”）開始研發SARS疫苗，8個月後，疫苗進行到I期臨床試驗階段。此時，SARS疫情已經消失。臨床試驗被迫終止，研發未能成功。
彼時，北京科興停掉了甲乙肝疫苗、流感疫苗的生產線，全力投入SARS疫苗，因此出現持續虧損。時任北京科興總經理尹衛東曾對媒體表示，在SARS疫苗研發的關鍵階段，公司已經開不起工資，是從高管處借錢湊了兩三百萬，堅持了幾個月。
不過，今年2月9日中國疫苗協會發布的、正在開展新冠疫苗研發工作的18家公司機構名單中，北京科興也在其中。
在陶黎納看來，如今的新冠肺炎已與當年SARS疫情情況不同。2003年暴發的SARS、2012年暴發的MERS，加上今年的新冠肺炎，“21世紀以來，就已經出現了3種大規模感染人類的冠狀病毒。三連擊之後，我們才意識到將來說不定還有第四種，才下定決心研發針對冠狀病毒的疫苗。”
與此同時，許多專家和機構認為，這次的新冠肺炎疫情不會像SARS一樣驟來驟去，新冠肺炎有可能轉成低致病性疾病，像流感一樣與人類共存。
3月1日，徐建青告訴新京報記者，與傳染源和傳染途徑明確的SARS、MERS不同，新冠病毒的自然宿主依然不清，從自然宿主向人傳播的路徑暫時無法切斷；由於感染者糞便中發現有感染性的病毒，由此可能導致環境中動物感染，從而形成新的宿主，從而重新感染人。此外，新冠病毒的隱匿感染者、潛伏感染者都具有傳播能力，人群中存在持續傳播的可能。“所以此前遇到MERS、H1N1、H7N9等病毒時，我們都沒進行疫苗研發。但是這次，在看到病毒基因序列的第一時間，就決定啟動疫苗研究。”徐建青說，新冠疫苗的研發不會像SARS疫苗那樣半途而廢。
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