若問當今腫瘤治療最火熱的方向是什麼？免疫治療必定佔有一席之地且極為重要。
免疫檢查點阻斷療法已成為當今最熱門的免疫療法之一，該療法顯著改變了目前癌症治療的格局，而PD-1（programmed cell death protein 1）免疫阻斷療法正是其中最典型的代表。
PD-1/PDL-1（programmed death-ligand 1）檢查點的激活阻斷了抗腫瘤T細胞的效應功能，PD-1免疫阻斷療法則通過抑制該檢查點從而誘導強烈而持久的抗腫瘤反應。然而，PD-1免疫阻斷療法在腫瘤組織缺乏免疫細胞預先浸潤的情況下，療效甚微，這也是PD-1免疫阻斷療法產生抗藥性的主要機制。
免疫系統作為一個複雜精妙的系統，我們能否通過調節系統內的某個蛋白分子從而規避PD-1免疫阻斷療法耐藥機制呢？
近日，加州大學洛杉磯分校Antoni Ribas團隊發表了一篇有關
PD-1免疫阻斷療法的最新論文。該論文以PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy 為題發表在Nature 雜誌的新創子刊——Nature Cancer，Nature Cancer 的詳細介紹見文末。
該研究通過一系列的腫瘤活檢組織實驗及小鼠實驗證實PAK4是導致無反應性腫瘤活檢組織中低免疫細胞浸潤的重要原因，並進一步通過遺傳和藥理學實驗驗證了PAK4抑制劑與PD-1抗體聯合使用的新型免疫阻斷療法的可行性，為免疫檢查點阻斷療法提出新的發展方向！
本文通訊作者——Antoni Ribas
該研究發現腫瘤組織的某些內在分子機制可能會積極地將T細胞排除在外，這表明我們可以發掘相關可操控分子，並調節其活性，從而促進T細胞浸潤腫瘤組織，有利於協同增強免疫檢查點阻斷療法的療效。
研究者通過篩查發現
PAK4（p21-activated kinase 4）在少T細胞和樹突狀細胞浸潤的無反應性腫瘤活檢組織中富集。這一有趣的現象促使研究人員進一步深入研究PAK4蛋白分子，並最終發現PAK4抑制可以促進PD-1免疫阻斷治療，或可規避臨床上PD-1免疫阻斷療法的耐藥缺陷！
PD-1免疫阻斷療法的抗藥性產生與免疫細胞浸潤缺乏相關
為了確定免疫阻斷療法抗藥性產生的驅動因素，研究者從41名接受了PD-1阻斷抗體治療的晚期黑色素瘤患者的活檢組織中生成了轉錄組數據，並通過二代測序和基因組富集分析等技術，總結髮現，與治療性腫瘤活檢組織相比，無反應性腫瘤活檢組織中明顯缺乏免疫細胞浸潤。因而，研究人員推測免疫阻斷療法的抗藥性產生與腫瘤組織中缺乏免疫細胞浸潤相關聯。
PAK4在具有低免疫細胞浸潤的無反應性腫瘤活檢組織中表達豐富
研究者通過差異基因表達分析發現，在低樹突狀細胞和低T細胞的腫瘤活檢組織中，只有18個基因呈現富集狀態。在這些基因中，研究者試圖找到一種可操作的基因——它的功能可被某種藥物阻斷，通過篩選，研究者選定了PAK4作為研究對象。
PAK 4是一種已知的參與腫瘤發生的激酶，它能夠直接結合磷酸化β-catenin中的一個特定位點，從而激活WNT信號通路促進腫瘤發生發展。那麼，研究者不禁猜想，是否可以通過抑制PAK4的活性從而協同增強PD-1免疫阻斷療法的治療效果呢？於是研究人員進一步做了以下實驗去證實這一猜想。
PAK 4基因的敲除、PAK4抑制劑的使用均增強了體內腫瘤組織對PD-1阻斷療法的響應
研究者在小鼠模型中發現，PAK4基因敲除小鼠以CD8+ T細胞依賴性方式增加了腫瘤組織中的T細胞浸潤，從而逆轉PD-1免疫阻斷療法的抗藥性。此外，PD-1抗體藥與PAK 4抑制劑——KPT-9274聯合使用，與單獨使用PD-1抗體藥相比，顯著提高了抗腫瘤免疫反應。研究者由此證實PAK 4的高表達與低T細胞和樹突狀細胞浸潤以及對PD-1免疫阻斷療法抗藥性產生相關聯，而抑制PAK 4活性則可以逆轉這一情況。
由此，研究團隊提出一種新的可以提高免疫檢查點抑制劑治療功效的治療策略。
免疫檢查點阻斷療法顯著改變了目前癌症治療的格局，然而抗藥性、患者療效不均一及副作用等限制了免疫阻斷療法的應用。
PD-1免疫阻斷療法是當今最熱門的免疫治療方法，然而PD-1免疫阻斷療法在免疫細胞浸潤缺乏的腫瘤組織中療效甚微，這也是PD-1免疫阻斷療法產生抗藥性的主要機制。
該研究通過一系列的腫瘤活檢組織實驗及小鼠實驗證實PAK4是導致無反應性腫瘤活檢組織中低免疫細胞浸潤的重要原因，並進一步通過遺傳和藥理學實驗驗證了PAK4抑制劑與PD-1抗體聯合使用的新型免疫阻斷療法的可行性，為免疫檢查點阻斷療法提出新的發展方向！
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-019-0003-0
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