抑制HIV-1感染的新型中和抗體

撰文 | 十一月

廣泛中和抗體（Broadly neutralizing antibodies, bNAbs）是目前用於治療HIV-1感染的可行性方式之一【1-3】。研究表明在感染HIV-1的患者中，抗病毒治療（Antiretroviral therapy , ART）中斷後，bNAbs可抑制病毒血症並延遲病毒反彈【4,5】。但是HIV病毒包膜糖蛋白的突變使得病毒會逃脫體內中和抗體的作用因而限制了中和抗體在臨床方面的應用。

近日，德國科隆大學Florian Klein研究組在Cell發文Restriction of HIV-1 Escape by a Highly Broad and Potent Neutralizing Antibody，通過篩選得到了中和抗體1-18，該中和抗體能夠有效限制病毒逃逸並維持中和抗體活性，實驗發現該中和抗體具有治療和阻止HIV-1的感染的功能，成為抗體介導的HIV-1治療的備選策略之一。

近年來，從HIV-1感染的供體中可以分離出強效的bNAb，這些中和抗體的靶標是包膜蛋白三聚體中的不同表位。其中包括CD4結合位點（CD4 binding site, CD4bs）、V1/V2環、V3環多糖片、膜近端外部區域以及gp120和gp41亞基的表面等等【6】。在這些位點中，CD4結合位點由於CD4作為病毒進入體內的主要受體而備受科學家關注【7-9】。

為了鑑定出攜帶有優秀HIV-1中和抗體活性的個體，作者們篩選了2,274個HIV-1感染的受試者。每個個體的血清或者是血清免疫球蛋白IgG被純化後進行中和抗體活性的檢測。在其中篩選得到了VH1-46衍生的B細胞克隆4是具有較高潛能、廣泛的中和血清活性的抗體。克隆4中比較有代表性兩個抗體是1-18和1-55，作者們對此兩個抗體進行了進一步地分析。其中1-18具有較強的活性，比目前為止的CD4結合位點上廣泛中和抗體可能還要更勝一籌。

進一步地，作者們希望揭開1-18識別包膜蛋白的具體結構機制，解析了1-18與包膜蛋白三聚體的冷凍電鏡結構，分辨率達到了2.5 Å。通過該結構解析的結果發現

經過體外實驗檢測後發現，1-18中和抗體的活性不會受到已知的典型包膜蛋白逃逸突變的影響。為了進一步確認1-18中和抗體是否存在潛在的病毒逃逸突變位點，作者們進行了突變抗原分析，對病毒包膜蛋白的跨膜結構域和胞外結構域中所有的核苷酸進行了突變檢測【10】。在此檢測中，作者們通過對細胞的深度測序來對包膜蛋白突變與抗體抗性的影響進行定量測量。通過此實驗，作者們發現1-18抗體只對病毒上一小部分鹼基的突變會引發病毒的逃逸，而這些所有的突變都位於經典的CD4結合位點之外。通過在HIV-1感染的類人小鼠中施用1-18中和抗體，作者們發現在體內1-18能夠完全抑制病毒血症。而且在體內也同樣能夠克服病毒一些經典突變位點引發的病毒逃逸。

總的來說，Florian Klein研究組的工作通過篩選得到的抗體1-18是有效的廣泛中和抗體，能夠阻止和治療HIV-1的感染。中和抗體1-18靶向HIV-1的CD4結合位點。相比於其他的CD4結合位點的抗體來說，1-18在體內能夠有效抑制HIV-1感染並且限制病毒突變逃逸。總之，通過結合有效的中和活性和高水平的病毒逃逸屏障，1-18為高效治療和預防HIV-1感染提供了新的選擇。

圖1 1-18中和抗體工作模型

原文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742030057X

製版人：小嫻子

參考文獻

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10. Dingens,A. S., Haddox, H. K., Overbaugh, J. & Bloom, J. D. Comprehensive Mapping ofHIV-1 Escape from a Broadly Neutralizing Antibody. Cell Host Microbe 21,777-787 e774, doi:10.1016/j.chom.2017.05.003 (2017).

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