cccDNA是無法實現臨床治癒的原因
戰友們都知道，CCC DNA作為能夠產生所有病毒複製必需的所有病毒RNA的轉錄模板。
目前批准的核苷類似物藥物可阻斷病毒逆轉錄酶（RT）的DNA合成活性，從而阻止RNA前體即前基因組RNA（pgRNA）產生RC DNA。
但是，它們對CCC DNA沒有直接影響，所以這是目前大多數情況下無法臨床治癒慢性HBV感染的主要原因。
cccDNA形成機制不明
迄今為止，CCC DNA形成的機制仍然不明。基於RC DNA結構，可能有五個不同的反應可能涉及其向CCC DNA的轉化。
首先是從RC DNA負鏈的5'末端去除共價附著的病毒RT蛋白，該蛋白被用作蛋白質引物以啟動負鏈合成並保持附著狀態，直到形成CCC DNA。
其次是由於HBV逆轉錄而去除了負鏈兩端存在的末端冗餘。
第三，當病毒體被分泌時，其正鏈合成在完成之前終止，因此需要延伸正鏈以完成不完整的正鏈。
第四是去除用於引發正鏈合成並保持附著在正鏈5'末端的RNA低聚物。
第五是兩條DNA鏈的連接。而且在CCC DNA形成過程中這些事件的順序尚不清楚。
cccDNA形成需要宿主因子的修復
在將RC DNA轉化為CCC DNA之前，需要宿主細胞DNA損傷傳感機制對其進行識別，然後再向下游效應基因發出信號（即，實際的修復因子，例如DNA聚合酶和連接酶）進行信號轉導和轉化反應。
在這方面，目前的研究幾乎什麼都不知道。目前已知存在三種主要的細胞DNA損傷修復（DDR）途徑，毛細血管擴張性共濟失調突變（ATM）途徑，ATM和Rad3相關（ATR）途徑和非同源末端連接（NHEJ）。
由於NHEJ容易出錯，因此從原則上講，它不太可能涉及從RC DNA形成HBV CCC DNA的過程，因為此過程需要高精度來維持病毒複製。
新研究證實ATR參與cccDNA的形成
目前尚不清楚ATR，ATM是否都參與修復HBV RC DNA以形成CCC DNA。ATR和ATM分別通過磷酸化下游蛋白（例如CHK1和CHK2）發出信號，最終募集合適的效應子來修復各種DNA損傷。
來自賓夕法尼亞州立大學的研究人員針對這個問題在著名微生物期刊mBio上發文。
在這項研究中，研究人員研究了兩種主要的細胞DDR途徑在HBV CCC DNA形成中的潛在作用。
結果顯示，當來自細胞外病毒體和細胞內核衣殼的RC DNA分別轉化為CCC DNA時，ATR及其下游信號傳導因子CHK1的抑制或表達敲低從頭減少了CCC DNA的形成。此外，當抑制ATR-CHK1途徑時，檢測到具有5'截短負鏈的新型RC DNA加工產物，進一步表明該途徑控制著RC DNA轉化為CCC DNA的過程。
這些結果為宿主細胞如何識別和處理HBV RC DNA從而產生CCC DNA提供了新的見解，並且對阻止CCC DNA產生提供潛的靶標。
參考文獻：Involvement of Host ATR-CHK1 Pathway in Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation.
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