3月16日，在科学公益组织未来论坛发起的科学讲座上，北京生命科学研究所资深研究员李文辉博士抽丝剥茧，带来了有关新冠病毒的科普报告。
多种因素促使感染后疾病发生
“冠状病毒通过细胞膜进入宿主细胞，细胞膜受体和冠状病毒的刺突蛋白结合。病毒的膜和细胞的膜发生融合之后，病毒的核衣壳进入细胞，从而完成病毒复制的第一步。
新冠病毒的重要病理特点，是有肺泡上皮的弥漫性损伤和多核巨细胞形成。目前已证明ACE2在细胞培养水平是新冠病毒主要的受体。
但在人体层面ACE2是怎样的呢？
ACE2在包括肺脏在内的很多器官内有表达。ACE2在口腔的很多细胞中也有表达。这可能和一部分病人仅仅在上呼吸道发生病毒复制，而没有在下呼吸道复制从而造成严重疾病有关。
但这个假设目前还未研究清楚。
除了ACE2之外，膜蛋白酶TMPRSS2也能促进冠状病毒尤其是SARS和新冠病毒感染。TMPRSS2和ACE2叠加分布，可能和新冠病毒多器官损伤有关。
但TMPRSS2在器官损伤中发挥的作用并没有比ACE2大。当然，受体和辅助因子的表达也只是疾病发生发展中的一个因素，还有其他因素也在参与其中，这仍需要以后更多的研究。
没有天然对新冠病毒有抵抗力的人群
至少从现有数据看，没有天然对新冠病毒有抵抗力的人群。因为ACE2是在人的X染色体的短臂。最新一篇文章分析了中国人基因组的MAP和千人基因组结果，发现在ACE2编码区有30多个核苷酸多态性位点，有意思的是多态性的位点和已知的病毒感染关键结合位点没有重合。
这一点和乙肝病毒的受体NTCP有很大不同。NTCP最主要在肝脏表达，不会在其他器官表达。在人群水平，NTCP有一个在267位的S变成F的突变位点，这个突变能使人具有部分抵抗乙肝病毒感染的能力，已被流行病学调查所证实。
总之，从病毒学角度看，一个病毒可以像乙肝病毒一样，有高度的组织器官特异性，也可以像SARS一样，有多器官的侵入和感染。
冠状病毒由病毒的刺突蛋白介导进入人体细胞。新冠病毒和SARS冠状病毒一样，刺突蛋白都是三聚体结构，可分成几个结构域，包括与感染最相关的受体结合域（RBD）。
“从空中往下鸟瞰看病毒与受体结合在受体上留下的足迹，可以看到新冠病毒的足迹和SARS病毒的足迹在很多地方是重合的，这意味着它们有相同的结合模式和相似机制。”李文辉说。
受体和RBD的结合能力能决定感染效率。“我们比较新冠病毒分别与人、蝙蝠和穿山甲ACE2结合的能力，发现新冠病毒的受体结合域和人结合相当强，和穿山甲也非常强，和蝙蝠的ACE2结合相对弱一些。
对于病毒溯源来说，还需要看（动物）新冠（类似）病毒和不同ACE2的结合。
知道了病毒侵入机制，该如何阻断病毒侵入呢？
相对小分子药物，大分子药物有很多优势，包括给药次数少、安全性高，耐药屏障高，不受免疫优势表位影响。
对疫苗接种反应不好的群体包括婴幼儿、老年人都有效。当然也有限制，比如给药方式不便、生产工艺复杂、成本比较高等。大分子药物研发也有较好先例，比如呼吸道合胞病毒的帕利珠单抗，还有一系列的流感病毒和艾滋病单抗正在临床实验中。
李文辉表示，抗新冠病毒的大分子药物本质上可以分为两种。一种是抗体，包括抗ACE2抗体和抗S蛋白抗体。另一种是融合蛋白，包括RBD-Fc融合蛋白和ACE2-Fc融合蛋白。它们作用机制的共同点是阻断新冠病毒与ACE2结合。
当然，它们有各自的优缺点，比如ACE2-Fc融合蛋白能够有效中和病毒，病毒难以逃逸。同时，其缺点也比较明显，比如工艺复杂。抗体是大分子药物很重要的武器，比较成熟，但病毒对抗体容易产生突变，使抗体作用失效。
新冠病毒的受体结合域是紧促的，它是独立折叠的一个区域，可以被重组表达用于抑制病毒的感染。早期实验中已证明，RBD-Fc融合蛋白可有效阻挡SARS病毒感染。
新冠病毒抗体最容易拿到的也是针对RBD的抗体，将来可以考虑表位更不容易变化、不容易逃逸的其他部位的抗体，但这些难度比较大。”李文辉说。
李文辉说，新冠病毒的大分子药物面临两大主要挑战。
第一，病毒是否有细胞和细胞间的传播，病毒是否可以避开受体结合进入细胞？
第二，是否存在抗体依赖的病毒感染增强效应（ADE）？
“ADE效应在登革热病毒里面广为人知，结合非中和性抗体的登革热病毒可以通过旁路进入巨噬细胞里面进行增殖。存在ADE效应，第二次感染可能会比第一次感染症状更加严重。”
“新冠病毒目前不知道是否有这种ADE的效应，但是对SARS病毒和MERS病毒有研究发现，S蛋白的低亲和力抗体虽然可以介导病毒进入免疫细胞，但是只发生流产感染，病毒并不能复制。”
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