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正文
近日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所曾艺课题组，首次发现并鉴定了小鼠胰岛中的成体干细胞，随后建立了胰岛类器官培养和长期扩增的体系。研究结果发表在《 Cell 》杂志上，治愈1型糖尿病值得期待。
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在 1 型糖尿病中，机体的免疫系统错误地将胰岛β细胞当作外来入侵者，对它们进行了无情的破坏。至此，这些胰岛β细胞部分或完全失去了产生胰岛素的功能，造成体内胰岛素绝对缺乏，引起了血糖水平持续升高，于是糖尿病出现了。
为了满足机体对胰岛素的需求，糖尿病患者必须每天摄取胰岛素以保持血糖的正常水平，否则血糖水平持续过高会引发一系列的并发症。除非恢复患者的胰岛功能，不论自体的还是异体移植，否则患者必须一生调整自己的血糖。
与 2 型糖尿病不同，通常可以通过节食、运动等生活方式的改变来逆转，已经有很多奇迹产生。但迄今为止，科学家们尚未找出如何预防或治愈 1 型糖尿病的方法。
1 胰岛上的细胞居民们
既然 1 型糖尿病是由胰岛β细胞受损，导致胰岛素分泌绝对不足造成的，我们就来谈谈怎么更好地调控胰岛素分泌。
作为人体内唯一可以降低血糖的激素——胰岛素——来源于胰岛（pancreatic islets （langerhans）) 。顾名思义，胰岛是许多大小不等和形状不定的细胞团，犹如一个个小岛散布在胰腺的各处。胰岛上居住着不同的居民，各自有着各自的绝技。胰岛中的细胞主要由α细胞，β细胞，δ细胞和pp细胞组成。其中 α细胞占20％，分泌胰高血糖素，负责血糖的升高；β细胞占高达70％，分泌胰岛素，负责血糖的降低；δ细胞占10％，分泌生长抑素；pp细胞数量很少，分泌胰多肽。
胰岛上的细胞居民们
针对糖尿病，我们的目标是拯救胰岛素，所以我们的目光牢牢盯住了这个可分泌胰岛素的胰岛 β细胞！没错，就是你！
2 从多能干细胞到胰岛β细胞
开动脑筋想一想，如果想要增加体内胰岛素分泌，有哪些办法？
这自然难不住我们的研究人员。五花八门增加胰岛β细胞的方法如同雨后春笋一样出来了：
移植异体胰岛细胞（比如捐赠），但这个来源很有限。
移植动物胰岛细胞（比如猪），毕竟猪的胰岛素与人的只有一个氨基酸的差别，这个方向可以探索。随着CRISPR-Cas9技术的兴起，可能更接近成功。
可以把胰岛β细胞的祖先——胚胎干细胞（ESC），在体外大量增殖，诱定向分化变成β细胞，再送回体内。
还有更神奇的，取一小块皮肤的细胞在体外培养，经诱导分化，返老还童变成iPSC，再定向变成β细胞，再送回体内。
然而，理论是丰满的，现实却是骨感的，这些方法确实是能够增加体内一些胰岛β细胞，但获得不被免疫系统排斥的功能性胰岛β细胞依然困难重重。
在这方面，走得最远的依然是大名鼎鼎的哈佛大学道格拉斯•梅尔顿（Douglas Melton）教授。他先解决了从多能干细胞(ESC/iPSC)定向诱导分化来获取功能性胰岛β细胞的方法，并在不久前还改进了将多能干细胞转化为产生胰岛素的β细胞的过程，将转化干细胞样本中的β细胞纯度从30%提高到80%。在应用方面，梅尔顿先生还开发出“封装式”胰岛法，既可以让移植后的胰岛分泌胰岛素，又可以避开自身免疫系统的攻击。
从多能干细胞到胰岛功能细胞的体外分化及重组。（图片来源：Nature）
3 胰岛干细胞的发现
一直以来，胰岛中是否存在成体干细胞饱受争议。因此，发现并且鉴定胰岛成体干细胞是一个长期难题。如果明确成人胰岛中有成体干细胞，梅尔顿先生也不会绕个大圈子，从多能干细胞中获得胰岛β细胞。
梅尔顿先生解决的难题再多，也还是局限于异体胰岛β细胞。今天，我们很高兴地看到，在顶尖学术期刊《细胞》上，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所曾艺课题组首次发现并鉴定了小鼠胰岛中的成体干细胞，随后建立了胰岛类器官培养和长期扩增的体系。
曾艺课题组文章的思路是这样的：通过高通量单细胞转录组测序，从茫茫胰岛细胞中找到一个具有上皮-间质转化特性的Procr细胞；经过验证，这个Procr细胞属于未分化状态的细胞；通过谱系示踪实验，在小鼠体内可分化成胰岛的全部类型细胞；随后成功建立了具有功能的胰岛类器官和长期扩增的体系，并且能够恢复糖尿病小鼠的血糖水平。
发现并鉴定了小鼠胰岛的Procr+成体干细胞（左）；建立胰岛类器官培养和长期扩增的体系（右）。
这项研究意义重大，首次发现并鉴定出小鼠胰岛中的成体干细胞的身份，解决了长期以来成体胰岛是否存在干细胞这一争议性问题，是干细胞基础研究的重大突破。建立了具有功能性胰岛类器官培养和长期扩增的体系，尤其多细胞共培养体系，这是一套新的培养体系，可以源源不断地获得可用于移植的胰岛β细胞。虽然这项工作是基于小鼠的，但为在成人体内找到相应的胰岛干细胞开拓了新的思路。或许在不久的将来，人类会开启胰岛细胞治疗1型糖尿病的新时代！
回顾往期，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。我们将持续关注细胞治疗糖尿病，直到糖尿病被治愈的那一天。
[1] Charting cellular identity during human in vitroβ-cell differentiation NatureMay 2019 vol.569
[2] How to make a functional β-cell Development2013 vol.140, 2472-2483
[3]Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr+ Progenitors cell 2020
[4]Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes cell2017
Nature 综述：延缓衰老：从基础到临床
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