破解因子、氧气、氢分子、癌症之间的机制和密码，科学家们等于掌握了“憋死”癌细胞的途径和方法。
电子传递
1）集光复合体
由大约200个叶绿素分子和一些肽链构成。大部分色素分子起捕获光能的作用，并将光能以诱导共振方式传递到反应中心色素。因此这些色素被称为天线色素。叶绿体中全部叶绿素b和大部分叶绿素a都是天线色素。另外类胡萝卜素和叶黄素分子也起捕获光能的作用，叫做辅助色素。
2）光系统Ⅰ（PSI）
能被波长700nm的光激发，又称P700。包含多条肽链，位于基粒与基质接触区的基质类囊体膜中。由集光复合体Ⅰ和作用中心构成。结合100个左右叶绿素分子、除了几个特殊的叶绿素为中心色素外，其它叶绿素都是天线色素。三种电子载体分别为A0（一个chla分子）、A1（为维生素K1）及3个不同的4Fe-4S。
3）光系统Ⅱ（PSⅡ）
吸收高峰为波长680nm处，又称P680。至少包括12条多肽链。位于基粒与基质非接触区域的类囊体膜上。包括一个集光复合体（LHC Ⅱ）、一个反应中心和一个含锰原子的放氧的复合体。D1和D2为两条核心肽链，结合中心色素P680、去镁叶绿素及质体醌。
4）细胞色素b6/f复合体
可能以二聚体形式存在，每个单体含有四个不同的亚基。细胞色素b6（b563）、细胞色素f、铁硫蛋白、以及亚基Ⅳ（被认为是质体醌的结合蛋白）。
5）非循环电子传递链
非循环电子传递链过程大致如下：
电子从光系统Ⅱ出发。
光系统Ⅱ→初级接受者→质体醌（Pq）→细胞色素复合体→质体蓝素（含铜蛋白质，Pc）→光系统Ⅰ→初级接受者→铁氧化还原蛋白（Fd）→NADP还原酶
非循环电子传递链从光系统Ⅱ出发，会裂解水，释出氧气，生产ATP与NADPH。
6）循环电子传递链
循环电子传递链的过程如下：
电子从光系统Ⅰ出发。
光系统Ⅰ→初级接受者→铁氧化还原蛋白（Fd）→细胞色素复合体→质粒蓝素（含铜蛋白质）（Pc）→光系统Ⅰ
循环电子传递链不会产生氧气，因为电子来源并非裂解水。最后会生产出ATP。
5）非循环电子传递链
非循环电子传递链过程大致如下：
电子从光系统Ⅱ出发。
光系统Ⅱ→初级接受者→质体醌（Pq）→细胞色素复合体→质体蓝素（含铜蛋白质，Pc）→光系统Ⅰ→初级接受者→铁氧化还原蛋白（Fd）→NADP还原酶
非循环电子传递链从光系统Ⅱ出发，会裂解水，释出氧气，生产ATP与NADPH。
2019年10月7日，诺贝尔奖委员会在瑞典斯德哥尔摩宣布，2019年度诺贝尔生理学或医学奖授予三位来自美国和英国的科学家，以表彰他们对人体细胞缺氧反应机制研究所做出的贡献。这个研究成果为治疗癌症、慢性肾衰竭及贫血等多种疾病带来了新希望。
获奖的3位科学家分别是图1美国哈佛大学教授
凯林（William Kaelin）图2英国医学家雷克里夫（Peter Ratcliffe）和图3美国医学家塞门萨（Gregg Semenza）其中凯林是癌症研究专家，雷克里夫是肾病研究专家，塞门萨是细胞工程研究专家。癌症治疗一直是一座珠穆朗玛峰，路远道阻，但重大科学发现几乎都与此领域相关。去年，诺贝尔医学奖颁给两位在癌症免疫治疗方面有突出贡献的专家；今年的三位科学家，发现了一些因子与氧气，和癌症之间的关系。
专家们表示：“理解细胞在分子水平上感受氧气的基本原理，对深入理解肿瘤或是癌症的发生十分重要。”
在我们的体内，正常细胞和癌细胞都在进行着生存斗争。因为养分资源都是固定有限的，哪些细胞能够得到足够的养分就能够继续生存，而那些缺少氧气等营养物质就会凋亡。于是，破解因子、氧气、癌症之间的机制和密码，科学家们等于掌握了“憋死”癌细胞的途径和方法。
且看，诺奖的成果如何跟癌症治疗相关呢？
癌细胞缺氧保护?
即便它有“金钟罩”，也要让它破功！
当你到高海拔氧气稀缺的地方，一方面会忍不住大口呼吸、增加氧气的摄入量，一方面血液会调动更多红血球，输送氧气。
这说的是宏观层面，如果从微观角度看，感到缺氧时，细胞就会分泌一种激素，让身体多生产点儿红细胞，尽快恢复氧气的供应。可见，缺氧并不可怕，因为人体细胞能够探测氧气的浓度，并随时作出反应。
那么，人体细胞又是怎么做到的呢？
美国医学家Gregg L.Semenza，和英国医学家Sir Peter J．Ratcliffe发现，当氧气含量在生长中的肿瘤中下降时，缺氧就会激活一种名为HIF1（缺氧诱导因子）的基因，并通过发挥其转录调节因子的作用，降低乃至关闭线粒体中的耗氧过程，尤其是氧化磷酸化，从而使得糖酵解成为癌细胞主要的能量产生方式。
揭开细胞与氧气“互动”的神秘面纱
在漫长进化过程中，人类和其他动物演化出一套确保向组织和细胞充足供氧的机制。例如，人类颈动脉体中就含有感知血氧水平的特殊细胞。1938年的诺贝尔生理学或医学奖就授予相关研究，当年获奖研究揭示了颈动脉体在感知不同血氧水平后，是如何与大脑交流从而调节呼吸频率的。
除了颈动脉体对呼吸的调控机制，动物对供氧还有更为基本的生理适应机制。比如红细胞可为身体各组织运送氧气，缺氧情况下，一个关键生理反应是体内名为促红细胞生成素（EPO）的激素含量上升，从而刺激骨髓生成更多红细胞以运送氧气。自上世纪90年代起，雷克里夫和塞门萨就开始探索这一现象背后的机制。
二人都研究了EPO基因与不同氧气水平的“互动”机制，最终发现了在低氧环境下起到“调控器”作用的关键蛋白质——缺氧诱导因子（HIF）。HIF不仅可以随着氧气浓度改变发生相应改变，还能调控EPO表达水平，促进红细胞生成。塞门扎探明了HIF实际上包含两种蛋白质，分别为HIF-1α和ARNT。
科学家们还发现，当氧气水平上升时，体内HIF-1α数量会急剧下降。它是如何在富氧环境下被降解的呢？
正是肿瘤专家凯林在研究一种罕见遗传性疾病——希佩尔－林道（VHL）综合征时，解开了这一谜团。他的研究也因此与上面两名科学家的研究联系到一起。凯林发现，VHL综合征患者因VHL蛋白缺失饱受多发性肿瘤之苦。典型的VHL肿瘤内常有异常新生血管，这可能与氧气调控通路有关。在后续研究中，他又发现，正是VHL蛋白通过氧依赖的蛋白水解作用，负向调节了HIF-1α。
揭示细胞的氧气调控通路，不仅具有基础科研价值，还有望带来疾病新疗法。比如，调控HIF通路将有助于治疗贫血；而降解HIF-1α等相关蛋白有可能抑制血管生成，从而有助对抗需要新生血管供养的恶性肿瘤。
这种缺氧保护机制十分重要，正常细胞固然离不开它，但癌细胞更加离不开它，简直就是威力无穷的“金钟罩”！癌症组织是一群十恶不赦、欲求未满的暴乱分子，它们在体内特定地点疯狂生长，以至于在很小的区域内就会集中大量的细胞、血管及组织等。对于置身于此处的癌细胞来说，由于细胞生长需要消耗大量的能量和氧，其实肿瘤内部是一种非常缺氧的状态。为了摆脱缺氧的困扰，癌细胞必须让肿瘤周边血管更有活力，新生血管网更加密集，从而尽量摆脱缺氧对于自身生长的限制。因此，在癌细胞的驱使之下，HIF-1α拼命发挥效能以便让癌细胞获得尽可能多的氧，从而在表观上造成过度表达的现象。
这给临床医学带来了启发，在对付癌症组织的时候，是不是就可以从HIF-1α入手，降低癌细胞能获取到的氧含量，憋死癌细胞了呢？
图4：HIF
HIF并不是持续具有活性的，有一种酶叫HIF羟化酶，可以灭活（降解）HIF的活性，图5。当氧气恢复供应时，HIF羟化酶活性增强，从而降解HIF，使之含量下降，EPO分泌也随之减少，红细胞生成恢复正常。
图5：HIF受调控
三位科学家正是对上述机制深层次的研究，先是获得2016年的拉斯科基础医学奖，19年又获得诺贝尔生理学或医学奖。
这个研究有什么临床意义？
科学家发现，癌症患者某些基因突变后，人体会产生大量的HIF，刺激肾脏产生大量的EPO，促进红细胞的生成，并带来大量的氧气。不过，先不要为癌细胞喝彩，如此途径带来的氧气只是为了满足癌细胞自身的需求，甚至癌细胞疯狂的增长，还会“掠夺”周边正常细胞的氧分，对人体造成伤害。
人体细胞缺氧反应机制。这个研究成果为治疗癌症、慢性肾衰竭及贫血等多种疾病带来了新希望，这无疑对肿瘤治疗提供了更多的途径和应用前景启发。
这正是这项研究的意义所在。
徐克成介绍，氢气医学理论首先基于一个共同要素，就是人无论患上哪一种疾病，体内都会出现毒性自由基。
我们前面说到，日本科学家太田成男曾证实氢气具有选择性抗氧化作用。所谓的“选择性”，就是氢在人体内可以选择羟基自由基、亚硝酸阴离子等毒性活性氧发生还原反应，却不和过氧化氢、一氧化氮、超氧阴离子等有益的活性氧发生反应。
羟基自由基和亚硝酸阴离子都是人体内活性比较强的毒性自由基，它们会影响细胞增殖、DNA合成，还会促进血管生成。同时氧自由基是细胞内信号传导活动的重要参与者，会诱导和维持癌细胞的致癌能力。
为什么氢气会具有针对毒性自由基的选择性抗氧化特性？原因在于，氢是一种还原性较弱的物质，而正常细胞在代谢过程中，能够产生很多比氢更强的还原剂。由于有氧化还原优先定律，氢作为弱还原剂在正常细胞中基本不参与反应。但在类似于肿瘤细胞这样的非正常细胞中情况就不一样了。
肿瘤细胞因为不正常代谢会产生大量的毒性活性氧，而同时细胞内没有足够的还原物质来中和这些毒性自由基，于是氢就派上用场了。经过氧化还原反应，氢与毒性自由基会分别变成水和另一种稳定物质。
氢还有个好处就是，相比其他抗氧化物质，它更容易通过细胞膜和细胞器膜，到达需要进行反应的位置，同时氢本身是一种不活跃的物质，不会对人体的生理功能或新陈代谢造成影响。
约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员在 Nature Communications 杂志发表了题为：Fate-mapping post-hypoxic tumor cells reveals a ROS-resistant phenotype that promotes metastasis的研究论文。
该研究构建了二维和三维的组织系统和活体动物实验，充分表征了缺氧细胞在癌症发展至转移过程中的命运。研究表明，在体内经历肿瘤内缺氧的细胞与体外暴露于缺氧环境的细胞具有不同的基因表达模式。体内暴露于慢性低氧环境赋予癌细胞以增强的侵袭、转移和ROS耐药的表型，从而在血液中再充氧时促进其存活，并更有可能扩散到远处的组织。
在该项研究中，研究人员发明了一种双载体缺氧命运映射系统来永久标记缺氧细胞，并跟踪它们在肿瘤发生过程中的命运。载体1包含一个改造的Cre基因（添加一个HIF调控的氧依赖的降解域(ODD)）。载体2表达一个红色荧光报告蛋白(DsRed)，其终止密码子位于一个绿色荧光蛋白(GFP)基因编码前的串联loxP位点。在缺氧条件下，HIF导致Cre的转录激活，Cre切掉DsRed基因，导致永久性的GFP表达。
研究团队使用荧光激活细胞分选技术捕获红色或绿色（缺氧）乳腺癌细胞，然后进行RNA测序。发现, 在肿瘤内细胞经历了缺氧诱导后，许多基因表达水平升高,包括整合素α10 (ITGA10)和血浆铜蓝蛋白(CP)，但是在体外暴露于缺氧的肿瘤细胞中却没有发现这种现象。这种肿瘤内缺氧的细胞的基因表达模式似乎可以帮助细胞在进入血流时抵抗氧化应激。一些肿瘤细胞即使在重新充氧后，仍保留了部分“低氧记忆”的遗传标记。
这些发现还表明，这些经历低氧后的细胞形成肺转移的可能性是其六倍，这表明缺氧会增强其转移能力。
癌细胞适应低氧水平时趋于变得更具侵略性，令人惊讶的是，即使在血液中重新供氧，原发性肿瘤中暴露于低氧的细胞仍保持其侵袭性。
“改造”缺氧微环境的重要性
植物生长需要营养丰富的土壤和水源，缺少了土壤和水源，植物就会枯死。肿瘤生长也需要良好的周围微环境。
曾两次获得诺贝尔奖的德国生理学家奥托·瓦尔堡 (Otto.Warburg)，早在 100 多年前就提出一个假说：癌症的产生是由于细胞缺氧，糖无氧酵解增强加上氧消耗量降低造成的。对这个后来被称之为瓦尔堡效应，长期以来有着无休止的争论。争论的焦点是缺氧和糖酵解增加到底是癌症的起因抑或后果，但不争的事实是：缺氧与癌症发展密切相关。
目前有证据认为，癌细胞发展的初始阶段处于慢性缺氧状态。氧气不足会促使癌细胞转换其葡萄糖代谢方式，释放更多乳酸，使癌细胞周围环境趋于酸性，从而产生以下四种后果：（1）阻止癌细胞自发性凋亡；（2）增加癌细胞恶性程度；（3）促进癌细胞转移；（4）抑制免疫细胞尤其是自然杀伤细胞功能。
2008 年 , 美国波士顿大学生物学教授弗里德认为，既然发现癌细胞具有糖发酵的缺陷，就提示我们可以针对这一弱点，在不伤害正常细胞的情况下抗癌。因此，给病人充足氧气，也许可作为癌症最简单的“无药”疗法。（目前临床上采用的“三氧疗法”即是通过提高血氧饱和度，增加肿瘤组织内氧和度，抑制癌细胞的侵袭力。）
关于氢氧混合吸入的思考
前述，我们谈的是改善缺氧对于控癌的重要性。
事实上，除了缺氧，癌肿微环境中至少还有三大因素促进癌细胞生长，那就是炎症、巨噬细胞和免疫细胞。对肿瘤微环境中这些因素采取干预措施，可抑制肿瘤的进展。
氢气，作为一种医学气体，已被证明有抗氧化、抗炎症效应，而癌症的发生和进展与氧化和炎症有密切关系，目前已经有研究表明氢气可以控制肿瘤细胞的增殖、迁移，抑制肿瘤干细胞的再生能力及肿瘤血管生成。因此，氢气可能对癌症发挥控制作用。此外，新近发现氢对人体免疫功能有调动作用。
氢气对癌症作用的研究始于1975年。美国Baylor医学院和A&M公司的Dole等在《科学》(Science)上首次报道了氢气对癌症的作用。他们以无毛白化小鼠为对象，通过紫外线照射诱导皮肤鳞状细胞癌后，观察八个大气压下氢气的作用。结果令人惊讶:肿瘤缩小，部分脱落消失，达到了治愈的效果。这一历史性研究中，所使用的是97.5%氢气和2.5%氧气的混合气。
因此，根据这个特点，我们有理由相信，提供氢气的同时给予一定量的氧气，对癌细胞的抑制可能有协同作用，这值得进一步研究和探索。
注意：氢气治癌安全性有待验证，不建议盲目进行“吸氢”治疗
看到这里，一些人可能就以为吸氢治疗癌症就是板上钉钉的事情了。不，千万不能这样理解。上面所说的只是理论推导的结果，而氢气医学在实践检验上的证据还远远不够。
据国内氢气医学研究第一人孙学军介绍，过去12年内，全球范围内关于氢分子医学的论文发表了1200多篇，但其中绝大部分是动物实验结论，临床研究仅有60多篇，且都是小规模人群，其中关于氢分子治癌的临床研究数据又少之又少，证据等级不高。
对于徐克成“氢气控癌”的结论，上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科副主任医师于观贞认为徐克成的研究不仅病例混乱，所运用的氢气治疗方式也不统一，这些因素都会导致数据结果出现偏差，得出的结论过于草率，很容易误导患者。
第九OO医院（原福州总医院）肿瘤科副主任医师房文铮更是直接指出徐克成的结论“可信度很差”，因为实验方案非常不严谨，病例也只有区区80例，根本不足以成为证据。
然而，尽管氢气医学还完全没有可靠的实证依据，但也毫不妨碍动辄数千元的氢气水杯、吸氢机为消费者所追捧。
在这里我们也要提醒大家，氢分子医疗的具体作用机制仍不明确，安全性也还没有得到验证，绝对不建议盲目使用“吸氢”治病甚至治疗癌症，尤其更不应该在无专业医生的指导下自行操作，或是擅自使用日常氢气球中的工业氢气。工业氢气并非纯净氢气，往往混杂有其他气体，绝非可以供人吸入的气体。
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關鍵字: 太阳能 多篇 诺贝尔生理学或医学奖
