抗凝藥物的實驗室監測

抗凝藥物的實驗室監測

Laboratory monitoring of the anticoagulant drugs

張鴻豔 任靜 門劍龍

作者單位：300052 天津醫科大學總醫院精準醫學中心

通信作者：任靜，電子信箱：[email protected]

抗凝藥物是血栓防治的基石，其主要機制是通過降低血中凝血因子水平或拮抗因子Ⅱa和(或)Ⅹa以阻止凝血效應放大，緩解高凝狀態，避免纖維蛋白栓子形成，而抗凝治療成功的關鍵在於有效抑制病理性凝血活化的同時還能維持機體生理性止血能力。在臨床實踐中，高齡、肝腎損害、低體重或肥胖、藥物代謝基因多態性、聯合用藥等因素對藥代動力學的干擾都會影響抗凝治療的有效性和安全性。此外，如何降低接受有創檢查、手術和溶栓治療的患者緊急停藥後的出血風險也是臨床關注的熱點^[1,2]。隨著實驗室監測技術的不斷完善，利用凝血功能實驗評估抗凝療效和出血風險已成為幫助臨床醫生合理用藥、調整治療方案的重要手段。合理的實驗室監測需明確三個問題：哪些接受抗凝治療的患者需要進行實驗監測？哪些實驗室指標可以用於抗凝監測？如何理解實驗監測數據？本文將結合臨床實踐中普遍存在的問題，對近年來的抗凝監測相關研究進行彙總，就抗凝藥物監測的臨床指徵、應用和評價規則綜述如下。

1

抗凝藥物的發展歷史

抗凝藥物的發展是一個從多靶點到單靶點、從間接起效到直接起效的優化歷程^[3]。1916年，美國約翰霍普金斯大學的學者們發現了一種能使小牛出血的物質，並最終在1918年從肝臟中提煉出肝素(heparin)。1937年，瑞典和加拿大的科學家們成功提純了肝素，並開始用於血栓性疾病的治療中。1941年前後，威斯康星州立大學的Karl Paul Link合成了具有抗凝血作用的"雙香豆素"。1948年，苄丙酮香豆素開始作為滅鼠藥被廣泛應用，這種香豆素衍生物被命名為華法林(warfarin)。1954年，美國食品藥品監督管理局批准了華法林用於術後血栓預防。1971年，V. V. Kakkar首創了小劑量肝素的治療方式，將靜脈血栓發生率從26%降至4%。1978年，低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)取得抗栓藥物專利。到了1982—1985年間，利用LMWH預防外科手術患者靜脈血栓已逐漸形成共識。至21世紀初，單一靶點的磺達肝癸鈉、阿加曲班、比伐蘆定及新型口服抗凝藥陸續應用於臨床。與傳統抗凝藥物相比，這些新型抗凝藥的抗干擾能力更強、藥代動力學也愈加穩定。

2

抗凝藥物的分類

抗凝藥物按照作用目標可分為多靶點(如華法林和肝素類藥物等)和單靶點(如Ⅱa抑制劑和Ⅹa抑制劑)藥物。但在臨床上，人們更習慣將抗凝藥物按照口服給藥和胃腸外給藥分為兩大類，前者包括維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)和非維生素K拮抗口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)，後者包括普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、LMWH、磺達肝癸鈉、比伐蘆定和阿加曲班等(表1)。口服抗凝藥由於服藥方便，多作為血栓急性期後的長期治療和預防用藥，適合長期抗凝治療的患者；而胃腸外抗凝藥由於起效快，主要用於血栓急性期的治療、血栓復發的預防、圍術期的預防及血運重建期間的早期治療^[3,4]。

表1 主要抗凝藥物的分類及機制

注：上述均為國內臨床上可獲得的藥物

3

抗凝藥物的實驗室監測指徵

隨著抗凝治療臨床研究的逐漸深入以及藥物靶點的單一化，抗凝藥物的安全性有了明顯改善，但由於臨床情況複雜，患者個體差異大，所以任何抗凝藥物都不是絕對安全的。在臨床實踐中，沒有哪種抗凝藥物完全無須監測，區別在於部分抗凝藥物需常規監測(如華法林、UFH、阿加曲班和比伐蘆定等)，而低分子肝素、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和達比加群酯僅在特殊情況下需進行監測(表2)。

表2 抗凝藥物的監測指徵與相關實驗

注：INR：國際標準化比值；APTT：活化的部分凝血活酶時間；ACT：活化凝血時間；anti-FⅩa：抗活化因子Ⅹ活性試驗；PT：凝血酶原時間；ECT：蝰蛇毒凝血時間；dTT：稀釋凝血酶時間；TT：凝血酶時間

4

口服抗凝藥物的實驗室監測

01

華法林

華法林是抗凝領域的"重器"，其機制是通過阻止Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ等維生素K依賴性凝血因子前體物質的γ-羧基化以降低上述因子的血漿濃度。華法林的生物利用度高，抗凝效應與藥物劑量相關。同時，華法林的服用劑量也易受到飲食、聯合用藥及藥物代謝基因多態性等因素的影響，藥代動力學和藥效學不易穩定，因此使用華法林時需常規監測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)以評估療效、預防出血。

對華法林的監測主要採用凝血酶原時間(prothrombin time，PT)的INR，測定結果處於2.0～3.0是多數栓塞性疾病的治療目標範圍。由於凝血因子半衰期不同，在口服華法林後，因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ以不同速度下降。大多數患者在服藥最初2 d時的INR變化並不明顯(僅半衰期短的因子Ⅶ明顯減低)，直到給藥的第3～6天，因子Ⅱ和Ⅹ顯著減低，PT才逐漸延長至目標值(INR 2.0～3.0)。在達到預期抗凝效果後，仍需定期監測INR，對於INR穩定的患者可每月監測1次；如INR<2.0或>3.0，應在調整藥物劑量3～7 d後重新監測。對於長期服用華法林的患者，飲食結構、聯合用藥及患者自身情況的變化都可影響藥物代謝與療效，使INR發生波動，因此臨床需根據具體情況調整監測頻率

蛋白C和蛋白S的明顯減低是華法林給藥初期的重要特徵，因為這兩個維生素K依賴性的抗凝血蛋白半衰期很短，在給藥之初即迅速降低，從而造成凝血系統失去制約，引發短暫高凝狀態甚至加重已有的血栓負荷。為了解決這一問題，在華法林給藥的最初5 d，需重疊使用胃腸外抗凝藥物(如低分子肝素)，以維持止凝血平衡^[5,6]。同樣，在治療肝素誘導的血小板減少症時，阿加曲班橋接華法林也需重疊5 d，由於該藥物對凝血酶的抑制會提高INR的水平^[7]，所以INR目標值需維持在3.0～4.0至少2 d；相較而言，比伐蘆定僅輕度提高INR，華法林與比伐蘆定重疊期間，INR目標值仍為2.0～3.0，並至少持續24 h^[8]。

需注意的是，源自專業實驗室的INR由於有嚴格的質量控制體系，因此用於指導華法林劑量調整是安全的；而源自床旁檢驗(point of care testing，POCT)的INR通常缺乏標準化管理過程，目前僅能作為抗凝不足或藥物過量的預警，不能作為藥物劑量調整的依據。此外，當懷疑華法林存在代謝基因異常時，可酌情檢查CYP2C9、VKORC1等藥物代謝基因以探尋INR不穩定或不達標的原因。

02

NOACs

NOACs的作用靶點單一，受干擾因素少，藥代動力學穩定，無須常規監測。儘管如此，在以下兩類特殊情況下，臨床醫生可能仍需對患者進行凝血功能或血藥濃度的監測來評估藥代和藥效學情況，以指導治療方案的調整。其一是患者有影響藥物代謝的因素，包括腎肝功能不全、肥胖或低體重、胃腸道吸收不良、聯合用藥及高齡；其二是特殊臨床情況，如反覆栓塞、嚴重出血、抗凝治療失敗、藥物過量、擇期手術、緊急手術或有創干預等^{[1,9,10,11,12]}。

達比加群酯

達比加群酯是單靶點的因子Ⅱa抑制劑，在口服後通過非特異性酯酶轉化為具有生物學活性的達比加群，不可逆地抑制血中游離及結合於纖維蛋白的因子Ⅱa(凝血酶)，在腎功能正常時，達峰時間為給藥後2～3 h，半衰期約為12～14 h。治療劑量的達比加群可使PT、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)等實驗室指標發生不同程度的延長。其中，APTT對達比加群血藥濃度變化的敏感性優於PT，APTT可在血藥濃度200 ng/ml時延長至正常上限的近2倍，超過200 ng/ml時可延長至2倍以上(但敏感性開始降低)

根據既往研究，監測達比加群酯的優選實驗是蝰蛇毒凝血時間(ecarin clotting time，ECT)和稀釋的凝血酶時間(dilute thrombin time，dTT)，二者均與達比加群血藥濃度有良好的相關性。其中，ECT如延長至正常上限3倍以上則提示有出血風險，dTT顯示血藥濃度>200 ng/ml時提示出血風險增加^[11,15]，但目前這兩項試驗在國內暫無獲得國家市場監督管理總局(State Administration for Market Regulation)註冊證的商品化試劑。

利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班

因子Ⅹa是凝血共同途徑上游的關鍵蛋白，主要功能是將凝血酶原轉化為凝血酶並放大其生物學效應，對因子Ⅹa的抑制可有效減少凝血酶的生成。近年來，直接起效的因子Ⅹa抑制劑如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班開始應用於臨床，這些藥物的共同特點是能直接滅活血漿中游離態或結合態的因子Ⅹa，但這3種藥物在生物利用度、半衰期及肝、腎功能依賴性等方面存在明顯差異。

1.

PT監測利伐沙班和依度沙班

就抗凝機制而言，拮抗因子Ⅹa可以影響所有以凝固法為原理的實驗(導致凝血時間延長)，但由於試劑成分的不同，各類凝血實驗對血藥濃度變化的敏感性存在較大差異，例如PT監測口服的因子Ⅹa抑制劑的敏感性優於APTT和TT^[11]。研究顯示，PT能以2倍左右非線性延長方式反映血液中治療濃度的利伐沙班和依度沙班(血藥濃度範圍分別為120～290 ng/ml和97～296 ng/ml)，但在血藥濃度<30 ng/ml時不敏感，如2倍以上顯著延長則提示有出血風險^[9,14]。但PT對阿哌沙班的敏感性不足，甚至血藥濃度為200 ng/ml的阿哌沙班也難以使PT明顯延長，如PT達到了2倍以上，阿哌沙班的血藥濃度範圍則可分佈於480～1 000 ng/ml的巨大範圍內^[11]。利用PT監測時，需注意以下問題：在臨床應用前應首先驗證PT試劑對利伐沙班和依度沙班的敏感性(不敏感的PT試劑甚至無法反映峰值水平)、應用"秒"或"比值"來表達PT測定結果(由於INR會造成測定值的變異性增大，有可能誤導醫生判斷，因此不宜使用)、谷值濃度時PT的明顯延長比峰值濃度更能提示出血風險。作為凝血篩選實驗，PT對於利伐沙班和依度沙班的監測是粗糙的，不能線性反映血藥濃度的變化，無法指導藥物劑量的精細調整，主要用於初篩和預警抗凝過度時的出血風險(即安全性評估)

2.

利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的血藥濃度檢測

抗活化因子Ⅹ活性實驗(anti-FⅩa)可定量檢測利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的血藥濃度，anti-FⅩa與上述藥物在治療範圍內血藥濃度呈線性相關^[11,12]，可通過峰值和谷值濃度測定準確反映藥代動力學的變化特徵，為臨床醫生預測療效和出血風險、調整藥物劑量提供依據。在臨床實踐中需注意的技術細節包括應採用以髮色底物法為原理的anti-FⅩa(其他原理的實驗可造成過度抗凝的假象)^[10,11,12]、anti-FⅩa在針對不同"沙班類藥物"時需進行相應校準(切不可混用)^[16,17]、至少要監測谷值濃度(與出血風險關係密切)^[18]、血藥濃度應以"ng/ml"為標準單位。存在的問題是，上述藥物目前尚無公認的血藥濃度治療範圍和危險臨界值。藥品說明書提供的血藥濃度範圍主要源自藥物臨床試驗，普遍缺乏真實世界研究和臨床驗證。僅有有限的數據顯示，利伐沙班血藥濃度<30 ng/ml是溶栓、術前停藥患者的安全臨界值

5

胃腸外抗凝藥物的實驗室監測

胃腸外抗凝藥物的實驗室監測

01

肝素類藥物

抗凝血酶(antithrombin，AT)是重要的生理性抗凝蛋白，能有效滅活因子Ⅱa(凝血酶)、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa。肝素分子上的戊糖序列能與AT的賴氨酸殘基結合後使AT的精氨酸反應中心發生構象改變，加速催化AT的抗凝作用。UFH由高度硫酸化多糖鏈構成，能通過AT與因子Ⅱa和Ⅹa以1∶1的比例結合。相比於UFH，LMWH的糖鏈更短，很難同時與因子Ⅱa結合，因此LMWH抑制因子Ⅹa的能力強於對因子Ⅱa的抑制(抗Ⅱa與抗Ⅹa活性比約為1∶2～4)。磺達肝癸鈉是一種合成的因子Ⅹa抑制劑，與AT有高度親和力，對Ⅹa有高度特異性，不能抑制因子Ⅱa^[19]。

UFH

UFH分子的異質性較大，可與血中多種蛋白質、內皮細胞和巨噬細胞表面的受體結合並被滅活，導致UFH在不同個體或疾病階段時的生物利用度、抗凝活性及藥代動力學差異明顯，因此需要常規監測以評估安全性和有效性

UFH劑量過高會導致APTT的結果變得不可靠，使APTT明顯延長(>200 s)甚至無法獲得凝固時間測定值。因此，臨床常採用ACT在更大劑量UFH給藥時[如經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)或心肺旁路手術]進行監測。目前，APTT主要作為監測中等劑量UFH的常規手段，雖然LMWH也可造成APTT一定程度的延長，但敏感性不足，因此APTT不能用於對LMWH的監測。由於來自不同製造商的APTT試劑在成分和活性方面存在顯著差異，檢測設備的差異也非常明顯，使實驗室之間的APTT(s)結果差異懸殊，從而無法建立統一的APTT的治療目標值，這就使APTT比率(APTT ratio，APTT-R)成為相對可靠的辦法^[19]。目前，將APTT-R維持在1.5～2.5被普遍接受為中等劑量UFH抗凝的治療範圍(血漿中肝素相應濃度約為0.2～0.5 IU/ml，如孕婦使用劑量調節的UFH，目標值為0.35～0.70 IU/ml)^[20,21,22]。近年來，APTT試劑和血液凝固儀不斷更新，上述標準卻未再被前瞻性研究驗證，美國胸科醫師協會(American College of Chest Physicians，ACCP)^[21]和歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)^[22]的指南認為，UFH的治療範圍應與本地醫學實驗室所使用的APTT檢測系統相關，不推薦使用固定的APTT秒數作為UFH治療靶值。此外，低劑量UFH雖然在臨床上使用頗為廣泛，但由於出血風險較小，不需進行APTT監測。容易被忽視的問題是，患者血漿中AT的活性及水平是否存在缺陷也是肝素類藥物能否產生預期抗凝效應的重要影響因素，AT缺乏患者的UFH抗凝療效無法達到預期，血漿肝素濃度與APTT之間的關聯性較差。

LMWH

LMWH由於安全性高，年齡、性別、體重等對LMWH藥效動力學影響小，在多數情況下有可預期的療效和安全性，無須常規監測。在特殊臨床情況下，可使用anti-FⅩa評估抗凝效果和安全性。監測LMWH的適應證包括(但不限於)妊娠期、腎功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)、嚴重出血或出血傾向、肥胖、低體重(男性<57 kg，女性<45 kg)等^[21]。

在對發生急性靜脈血栓的孕婦進行治療時，可考慮在給藥初期進行anti-FⅩa監測，通常血漿中anti-FⅩa峰值出現在皮下注射LMWH的4 h後，谷值出現在下一次LMWH給藥前。在治療開始的第1個月，每天2次給藥的峰值應為0.6～1.0 IU/ml，每天1次給藥的峰值應為1.0～2.0 IU/ml。如孕婦心臟安裝了機械瓣膜，使用調節量的LMWH，則需通過測定anti-FⅩa以調整LMWH達到峰值。應用預防劑量LMWH對孕婦進行血栓預防時，無須常規監測^[23]。

由於LMWH需經由腎臟清除，腎功能受損可導致LMWH在血中蓄積，腎功能不全患者的肌酐清除率與anti-FⅩa之間呈負相關。對於非ST段抬高型心肌梗死患者，雖然無須常規監測anti-FⅩa，但如患者的腎小球濾過率為15～30 ml·min－1·1.73 m－2或體重>100 kg時，則需要監測^[24]。同樣，LMWH應用於病情穩定的癌症患者有較高的安全性，但對於晚期患者(特別是合併多器官功能障礙)，anti-FⅩa有助於及時進行劑量調整、降低患者出血風險。有限的數據顯示，合併嚴重腎功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)的癌症患者，基於安全性的考慮，建議根據anti-FⅩa(峰值和波谷)進行劑量調整

需注意的是，LMWH有一定的異質性，各種LMWH由於採用不同工藝製備，平均糖鏈長度不同(糖鏈較長的LMWH的半衰期更短)，在藥代動力學和藥效學方面存在差異，因此在針對不同類型LMWH監測時，要校準anti-FⅩa檢測系統的標準曲線。

磺達肝癸鈉

磺達肝癸鈉(fondaparinux)是人工合成的單靶點抗凝藥，通過改良天然戊糖結構，顯著增加對抗凝血酶的親和力，對因子Ⅹa的抑制有高度選擇性。生物利用度為100%，血藥濃度達峰時間小於2 h，半衰期17～21 h，具有線性、劑量依賴性的藥代動力學特性，抗凝效應可預測，通常無須實驗室監測。在非ST段抬高型心肌梗死患者^[24]、妊娠期^[21,23]給藥時，磺達肝癸鈉根據體重進行劑量調整，同樣無須監測。需注意的是，磺達肝癸鈉64%～77%以原型經腎臟排洩，老年和腎損害患者對磺達肝癸鈉的消除能力減低，因此可酌情監測腎功能以指導藥物劑量的調整。

02

直接凝血酶抑制劑

因子Ⅱa(即凝血酶)是凝血共同途徑下游的關鍵蛋白，主要功能是將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，同時還可通過激活因子Ⅺ以放大凝血效應，有效拮抗因子Ⅱa可直接且高效抑制凝血活化。以胃腸外方式給藥的比伐蘆定和阿加曲班的半衰期都很短，在不同臨床治療背景下要採用不同的監測手段，如常規劑量治療時用APTT監測，在PCI中使用負荷劑量時用ACT監測

阿加曲班

阿加曲班是人工合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，對Ⅱa有高度選擇性，能可逆性地抑制Ⅱa活性，半衰期約45 min，能劑量依賴性延長APTT(少見急劇延長)。肝功能不全的患者使用阿加曲班時，應減少劑量並監測APTT；如阿加曲班過量，停用2～4 h後APTT可恢復至基線水平^[28]。對於確診或疑似肝素誘導的血小板減少症且肝功能正常的患者，給予阿加曲班後需將APTT-R調整至1.5～3.0^[27,29]；對於肝功能異常(如血清總膽紅素>25.6 μmol/L)、心力衰竭、嚴重全身水腫或心臟外科術後患者，需每4 h根據APTT-R水平調整輸注速率^[29,30]；對於多臟器功能異常的危重患者應減量；僅有腎功能異常的患者無須調整劑量。在PCI術中較少使用阿加曲班(多為經驗性用藥)，術中維持ACT 300～450 s直至術終^[27,31]。需注意的是，阿加曲班對孕婦和兒童的安全性尚不明確，故不宜使用；老年人生理功能降低，應酌情減量。

比伐蘆定

比伐蘆定能與血漿中的遊離Ⅱa及血栓栓子中的Ⅱa特異結合，對Ⅱa產生可逆性的抑制作用，半衰期約25 min。中等劑量比伐蘆定抗凝活性與藥物濃度呈線性關係，能劑量依賴性延長APTT(雖然PT和TT亦可延長，但劑量依賴性較差)，在腎功能正常的情況下，APTT-R的治療範圍為1.5～2.5

6

小結

抗凝治療的本質是抑制患者病理性凝血活化的同時維持基本的止血能力，臨床醫生對於抗凝藥物的合理使用，應建立在全面評估的基礎上，充分考慮患者個體特徵、疾病因素和臨床背景，還要充分了解和準確把握各類干擾因素引發的後果，因此合理利用實驗室監測手段指導抗凝治療，是鞏固療效、保證患者安全的關鍵支撐。

參考文獻

[1] Samuelson BT, Cuker A, Siegal DM, et al. Laboratory assessment of the anticoagulant activity of direct oral anticoagulants: a systematic review[J]. Chest, 2017, 151(1): 127-138.

[2] Douxfils J, Ageno W, Samama CM, et al. Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians[J]. J Thromb Haemost, 2018, 16(2): 209-219.

[3] Weitz JI, Harenberg J. New developments in anticoagulants: past, present and future[J]. Thromb Haemost, 2017, 117(7): 1283-1288.

[4] Salmonson T, Dogné JM, Janssen H, et al. Non-vitamin-K oral anticoagulants and laboratory testing: now and in the future: Views from a workshop at the European Medicines Agency (EMA)[J]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2017, 3(1): 42-47.

[5] De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. Vitamin K antagonists in heart disease: current status and perspectives (Section Ⅲ). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease[J]. Thromb Haemost, 2013, 110(6): 1087-1107.

[6] Lippi G, Favaloro EJ. Laboratory monitoring of warfarin in the era of direct oral anticoagulants[J]. Lancet Haematol, 2015, 2(6): e223-e224.

[7] Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, et al. The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis[J]. Blood, 2014, 124(15): 2450-2458.

[8] Skrupky LP, Smith JR, Deal EN, et al. Comparison of bivalirudin and argatroban for the management of heparin-induced thrombocytopenia[J]. Pharmacotherapy, 2010, 30(12): 1229-1238.

[9] Morishima Y, Kamisato C. Laboratory measurements of the oral direct factor Xa inhibitor edoxaban: comparison of prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and thrombin generation assay[J]. Am J Clin Pathol, 2015, 143(2): 241-247.

[10] 門劍龍, 翟振國, 任靜, 等. 利伐沙班治療監測新進展[J]. 中華檢驗醫學雜誌, 2019, 42(8): 710-716.

[11] Gosselin RC, Adcock DM, Bates SM, et al. International Council for Standardization in Haematology (ICSH) Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants[J]. Thromb Haemost, 2018, 118(3): 437-450.

[12] Samuelson BT, Cuker A, Siegal DM, et al. Laboratory assessment of the anticoagulant activity of direct oral anticoagulants: a systematic review[J]. Chest, 2017, 151(1): 127-138.

[13] Wang CL, Wu VC, Kuo CF, et al. Efficacy and Safety of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation Patients With Impaired Liver Function: A Retrospective Cohort Study[J]. J Am Heart Assoc, 2018, 7(15): e9263.

[14] Van Blerk M, Bailleul E, Chatelain B, et al. Influence of dabigatran and rivaroxaban on routine coagulation assays. A nationwide Belgian survey[J]. Thromb Haemost, 2015, 113(1): 154-164.

[15] Douxfils J, Lessire S, Dincq AS, et al. Estimation of dabigatran plasma concentrations in the perioperative setting. An ex vivo study using dedicated coagulation assays[J]. Thromb Haemost, 2015, 113(4): 862-869.

[16] Hillarp A, Strandberg K, Baghaei F, et al. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor edoxaban on routine coagulation assays, lupus anticoagulant and anti-Xa assays[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2018, 78(7-8): 575-583.

[17] Gosselin R, Grant RP, Adcock DM. Comparison of the effect of the anti-Xa direct oral anticoagulants apixaban, edoxaban, and rivaroxaban on coagulation assays[J]. Int J Lab Hematol, 2016, 38(5): 505-513.

[18] Ng Tsai HO, Goh JJN, Aw JWX, et al. Comparison of rivaroxaban concentrations between Asians and Caucasians and their correlation with PT/INR[J]. J Thromb Thrombolysis, 2018, 46(4): 541-548.

[19] De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. Parenteral anticoagulants in heart disease: current status and perspectives (Section Ⅱ). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease[J]. Thromb Haemost, 2013, 109(5): 769-786.

[20] 中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組，中國醫師協會呼吸醫師分會肺栓塞與肺血管病工作委員會，全國肺栓塞與肺血管病防治協作組. 肺血栓栓塞症診治與預防指南[J]. 中華醫學雜誌，2018, 98(14): 1060-1087.

[21] Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141(2Suppl): e691S-e736S.

[22] Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J]. Eur Heart J, 2014, 35(43): 3033-3069.

[23] Villani M, Ageno W, Grandone E, et al. The prevention and treatment of venous thromboembolism in pregnancy[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2017, 15(5): 397-402.

[24] Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. Eur Heart J, 2016, 37(3): 267-315.

[25] Streiff MB, Holmstrom B, Ashrani A, et al. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease, Version 1. 2015[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(9): 1079-1095.

[26] Lind SE, Boyle ME, Fisher S, et al. Comparison of the aPTT with alternative tests for monitoring direct thrombin inhibitors in patient samples[J]. Am J Clin Pathol, 2014, 141(5): 665-674.

[27] Van Cott EM, Roberts AJ, Dager WE. Laboratory Monitoring of Parenteral Direct Thrombin Inhibitors[J]. Semin Thromb Hemost, 2017, 43(3): 270-276.

[28] Tardy-Poncet B, Nguyen P, Thiranos JC, et al. Argatroban in the management of heparin-induced thrombocytopenia: a multicenter clinical trial[J]. Crit Care, 2015, 19: 396.

[29] 中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會, 《中華醫學雜誌》編輯委員會. 肝素誘導的血小板減少症中國專家共識(2017)[J]. 中華醫學雜誌，2018, 98(6): 408-417.

[30] Sun Z, Lan X, Li S, et al. Comparisons of argatroban to lepirudin and bivalirudin in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Hematol, 2017, 106(4): 476-483.

[31] Rössig L, Genth-Zotz S, Rau M, et al. Argatroban for elective percutaneous coronary intervention: the ARG-E04 multi-center study[J]. Int J Cardiol, 2011, 148(2): 214-219.

[32] Skrupky LP, Smith JR, Deal EN, et al. Comparison of bivalirudin and argatroban for the management of heparin-induced thrombocytopenia[J]. Pharmacotherapy, 2010, 30(12): 1229-1238.

[33] Bain J, Meyer A. Comparison of bivalirudin to lepirudin and argatroban in patients with heparin-induced thrombocytopenia[J]. Am J Health Syst Pharm, 2015, 72(17Suppl 2): S104-109.

本文來源

張鴻豔, 任靜, 門劍龍. 抗凝藥物的實驗室監測[J]. 中國心血管雜誌, 2019, 24(6): 565-570. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2019.06.018.

閱讀更多 中國心血管雜誌 的文章

關鍵字: 監測 弗雷德裡克·霍普金斯 約翰·霍普金斯