眾所周知，素有神藥之稱的二甲雙胍是2型糖尿病的一線藥物，它通過影響葡萄糖和脂質代謝而發揮作用，從而導致胰島素敏感性增強。雖然近年來二甲雙胍已經被充分研究，但對其控制血糖水平的分子基礎研究人員仍知之甚少。因為到目前為止，對二甲雙胍研究的特定生化途徑數量有限。
北京時間12月4日，發表在《Cell Reports》上的一篇新研究，來自Salk研究所、斯克裡普斯研究所和Weill Cornell醫學院的科學家團隊，使用了一種新技術對二甲雙胍進行了研究，並發現了數量驚人的各種細胞過程的生化“開關”，這也可以解釋為什麼有諸多研究顯示二甲雙胍可以延長健康期和壽命。

該研究聯合通訊作者、Salk研究中心主任Reuben Shaw教授說：“這些結果為我們提供了探索的新途徑，以瞭解二甲雙胍如何作為糖尿病藥物發揮作用，並擴大其對健康的影響。這些都是任何人都無法想象到的途徑。”

Reuben Shaw
在此之前，已知唯一被二甲雙胍激活的生化途徑是AMPK途徑。Shaw發現當營養物質缺乏時，該途徑會阻礙細胞生長並改變新陳代謝，就像在癌症中一樣。因此，研究人員認為可能有比AMPK更多的途徑參與其中。
為此，該研究團隊開發了一種新的篩選平臺來檢測激酶，激酶是一種轉移磷酸基團的蛋白質，磷酸基團是細胞中的關鍵開關，可以被二甲雙胍快速翻轉。利用這項技術，研究人員能夠解碼數百個可能影響健康衰老的“開關翻轉”事件。
該研究第一作者、Weill Cornell醫學院博士後研究員Ben Stein說：“在世界頂級質譜科學家John Yates教授和代謝領域專家Reuben Shaw教授的指導下，使我開發出這種新技術來解決一個關鍵的生物學問題：肝臟中的二甲雙胍調節哪些途徑？”
結果顯示，二甲雙胍會開啟了意想不到的激酶和途徑，其中許多都獨立於AMPK。兩種被激活的激酶被稱為蛋白激酶D（PKD）和MAPKAPK2（MK2）。這些激酶尚不清楚，但已知與細胞應激有關，這可能將它們與在其他研究中觀察到的健康期和壽命延長效應聯繫起來。事實上，二甲雙胍目前正作為一種延長健康期和壽命的藥物進行多項大規模臨床試驗，但其影響健康和衰老的機制尚未查明。

這項新研究表明，PKD和MK2可能是提供這些治療作用的兩個參與者，並確定了由AMPK調節的新靶點和細胞過程，這些可能對二甲雙胍的有益作用也至關重要。

計算分析揭示了二甲雙胍的靶點 圖片來源：《Cell Reports》
Shaw說：“我們從未想過這兩個激酶會與二甲雙胍有關係。這一結果拓寬了我們對二甲雙胍如何誘導輕度壓力，觸發受體恢復代謝平衡的理解，並解釋了此前報道的一些益處，如在服用二甲雙胍的模型生物中延長壽命。現在最主要的問題是，二甲雙胍的哪些靶點可以有益於所有人的健康，而不僅僅是2型糖尿病患者。”
接下來，研究人員計劃更詳細地檢查他們發現的新信號途徑，以更好地瞭解二甲雙胍的有益影響。
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