以史为鉴!《SARS:我们学到了什么?》

Nature ,424, 121-126(2003)

以史为鉴!《SARS:我们学到了什么?》


自世界卫生组织发布有关神秘而致命的肺炎全球警告以来不到四个月。《自然》的记者提出了有关爆发的关键问题,并评估了我们应对未来病毒威胁的准备情况。


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大惊小怪吗?


严重急性呼吸道综合症(SARS)杀害800多人,2003年,流感可能会杀死多达50万人,而疟疾,结核病和艾滋病造成的死亡人数将分别达到7位数。因此,从爆发角度看,是否真的有必要对SARS进行恐慌?

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流行模式:得益于全球警报和患者隔离,全球(上)的SARS病例总数得以控制。

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新病例的数量已经减少。 来源:世卫组织

鉴于世界卫生组织(WHO)在警告他们前往受影响最严重的地区的警告中提到的那些国家遭受的经济损失,一些评论员指责WHO过度反应-特别是加拿大城市多伦多的当地官员不满意该机构对前往该处的建议。但是,《自然》杂志联系的专家们一致拒绝了有关卫生当局居高不下的一般想法。

去年年底,当华南地区开始出现一种不寻常的呼吸系统疾病的报道时,没人知道是什么原因引起的。这是一种新型的超强毒力流感吗?如果是这样,它是否会像1918年的大流行毒株一样致命,它导致多达4000万人丧生?甚至在3月中旬,当亚洲其他地方的疫情导致世卫组织发布将SARS纳入世界新闻议程的两项全球警报时,罪魁祸首仍然未知。同样不清楚的是该病的死亡率和传染性。卫生官员不确定他们是在应对令人担忧但最终有限的威胁,还是全球性的大规模杀手。


幸运的是,SARS的传染性似乎不足以引起1918年流感大流行的重演。即使这样,相对较低的死亡人数也可能在很大程度上归因于在大多数输入该疾病的国家中迅速实施的监视和隔离病人。在世界卫生组织发布全球警报之后,只有台湾(那里官员未能迅速建立SARS中央协调办公室)爆发了,除了照顾SARS受害者的医护人员以外,其他人群之间还存在着广泛的传播途径。


尽管专家们同意SARS可以做出积极的反应,但对于将威胁传达给公众的方式仍存在疑问。世卫组织传染病执行主任戴维·海曼(David Heymann)承认,问题是由该机构于3月15日星期六发布的第二次全球警报引起的,当时有证据表明该疾病正在国际传播,一些卫生部关闭了。结果,在国家官员被告知如何应对之前,媒体一直在报道这个故事。为了纠正这种情况,世卫组织5月的大会敦促成员国指定官员,他们将全天候提供有关未来紧急全球警报的信息。


另一个问题是,一些国家机构,甚至CDC都发布了一些信息,无意间夸大了SARS传播的难易程度。例如,在4月2日在线发表的《新英格兰医学杂志》的社论中,疾病预防控制中心主任朱莉·格伯丁写道:“空中传播可能在某些环境中起作用。”难怪香港和其他地方的人被吓到了即使临床报告表明,SARS仅通过亲密接触传播,但仍在街上戴着口罩。


专家们一致认为,被指控反应过度比让疾病失控要好。哈佛大学公共卫生学院的流行病学家梅根·默里(Megan Murray)表示,如果在艾滋病的早期爆发类似的大惊小怪的话,也许现在的艾滋病每年不会杀死300万人。


海伦·皮尔森 爆发终于结束了吗?


运气好的话,答案是肯定的。在5月初爆发的高峰期,每天报告约200例新病例。但是,在《自然》杂志付印之时,自6月15日以来没有新的病例报道。罗伊·安德森(Roy Anderson)表示:“从某种意义上讲,我们应该松一口气。”他的伦敦帝国理工学院的研究小组一直致力于表征这种疾病的传播。


对于一直在研究SARS上的数字的安德森和其他流行病学家而言,关键参数称为R 0。衡量疾病的传染性,R 0表示在没有任何控制措施的情况下,每个患者平均感染了多少人。


在建模SARS传播的尝试,由安德森和公共卫生哈佛学校的马克·Lipsitch领导的小组在网上发表于5月23日,给R 0的两个和四个之间的值。这是令人鼓舞的消息,因为它证实了隔离患者的努力应该使疾病得到控制。与此形成鲜明对比的是,流感的R 0约为10。对于疾病而言,这种具有传染性的,隔离显示症状的人不足以使每个病例引起的新感染的平均数量降至一以下(即流行病的水平)。陷入衰退。


但是我们仍然对SARS知之甚少,无法预测SARS回归后的行为。关键的未知因素包括感染后一个人感染传染的速度以及他们能够传播该疾病的时间。最重要的是,我们不确切知道该病毒是如何传播的,有多少人携带有SARS病毒而没有出现症状,以及这些“沉默”病例是否可以感染其他人。


SARS相对缓慢的传播符合这样一种观念,即SARS是通过紧密接触传播的,需要其受害者呼吸充满病毒的粘液飞沫。这就解释了为什么大多数传播都是在密闭环境中进行的,例如医院。但是在香港,不同寻常的感染焦点表明,这还不是全部。最引人注目的是淘大花园公寓楼的暴发,其中一位居民的兄弟似乎感染了另外321人。科学家将砌块拆开,最终造成了一个有问题的污水处理系统,该污水系统使被粪便污染的水滴在砌块的浴室中形成。因此,将SARS转移到卫生条件差的发展中国家,其传播动力可能会有所不同。


如果SARS稍后再次出现,其流行病学可能会有所不同。由于尚未完全了解的原因,冬季呼吸道感染的传播速度更快。另一个关键问题是对SARS的免疫力能维持多长时间。如果在短短几个月时间,并且SARS在北半球下一个冬季反弹,那么即使以前接触过这种病毒的人也可能像第一次一样容易受到感染。马里兰州巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学国际卫生专家唐纳德·伯克警告说:“很可能我们还没有完全看到SARS。”


同时,流行病学家正试图找出有多少人在默默地藏有SARS病毒。如果相当多的无症状病例可以传播疾病,将会继续爆发。研究此问题将需要更好的诊断测试-检测SARS病毒的抗体和该病毒的遗传物质。理想情况下,这些将不需要费力的血液样本分析。“我们需要唾液测试,”安德森说。


最大的危险是,既然SARS似乎已经消退,那么卫生官员是否应放低警惕。5月下旬在多伦多爆发第二次疫情,当时该市报告了最后一例新病例,数周后发出了及时警告。在这种情况下,一名患有肺炎的患者出院-在经历过手术的老年人中很常见-原来是SARS。


汤姆·克拉克 我们准备好应对下一个病毒威胁了吗?


SARS应该被视为警告。如果该病毒具有更强的传染性,那么我们现在可能面临数百万的死亡。这种噩梦不需要出现一种全新的疾病:每年都会出现新的流感病毒株,而且每隔几十年,就会出现一次造成全球性破坏的疾病。那么,根据我们在SARS方面的经验,我们准备好了吗?从科学上讲,答案是合格的“是”。在公共卫生方面,这是一个巨大的“否”。


关于SARS的响应中最令人鼓舞的事情是病毒学家共同识别和了解引起病原体的方式。世卫组织全球流感监测网络中的四个合作中心(分别位于澳大利亚,英国,日本和美国)很快与其他七个领先的病毒学实验室合作,探讨了SARS的奥秘。在世界卫生组织发布的全球健康警报几个星期,在这个网络中的实验室已确定的罪魁祸首是冠状病毒的一个以前未知的应变,和原型诊断测试提供。


网络就是共享数据,资源和时间。收集结果后,结果就会立即发布在受密码保护的网站上,并且每天都会在电话会议中进行讨论,有时会持续3个小时以上。知情人士说,最有帮助的是迅速报告。香港中文大学网络会员约翰·谭说:“当网络启动时,我们已经遍历了所有明显的可能性,因此可以告诉合作伙伴不要寻找某些病毒。”


材料和试剂的共享也是至关重要的。通过使用聚合酶链反应(PCR)扩增其遗传物质的一部分并检查所得序列,可证明SARS是冠状病毒。但是,仅当您具有适当的PCR“引物”(对应于已知病毒家族的短基因序列)时,此方法才可行。CDC SARS实验室协调员William Bellini说,如果没有在整个协作网络中共享引物,就不会如此迅速地发现这种病毒。


世卫组织官员将SARS网络的迅速科学进步归因于SARS网络周围建立的流感实验室的经验。世卫组织流感项目负责人,SARS驻地专家克劳斯·斯托尔(KlausStöhr)说:“我们有一个核心人,绝对不是象牙塔人,他们已经习惯了这种工作方式。” 他现在正在建立更多的网络,以分享SARS患者的临床经验和数据,并链接试图识别SARS病毒动物库的小组。


不幸的是,对正在出现的病毒威胁的迅速科学反应并不能保证公共卫生官员能够做出有效反应。面对更加迅速传播的疾病,人们一致认为它们将不堪重负。尽管卫生当局可能声称期望他们立即能够应对突然出现的疾病是不合理的,但是大多数国家仍然悲惨地准备着随时应对可能出现的流感大流行。


通过世界卫生组织的努力,不断监测新出现的流感病毒株,以期希望能够生产出能抵抗一般人群感染的疫苗。但是,如果确实出现大流行病,卫生官员也将需要大规模部署抗流感药物。参加SARS网络的荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学病毒学家Albert Osterhaus表示:“我们知道还会发生另一种流感大流行。” “但是还没有国家开始储备抗病毒药物。”


艾莉森·雅培(Alison Abbott) SARS如何杀死人?


没有两个SARS病例完全相同。根据患者的年龄和健康状况,该疾病的病程可能截然不同。甚至最初被包括在SARS病例定义中的发烧和干咳症状也不再被认为是普遍的。


一个关键点似乎发生在感染后第三周开始时,那时一些患者,尤其是年轻患者有所改善。然而,其他人则发展成更严重的疾病形式-他们的肺部被碎屑和液体堵塞,在胸部X光片中显示为黑色病变。在大约五分之一的患者中,这需要积极的治疗,例如机械通气。即使那样,其中许多人仍然死亡。


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在世界范围内,SARS的死亡率似乎约为10%。但是个人的风险因素差异很大。对于65岁以上的人,一半以上的感染者会死亡。几乎任何肺部疾病都会使疾病复杂化,而肺气肿等疾病在老年人中更为常见。其他并发感染也可能涉及。尽管现在已经确定SARS病毒可以自行杀死,但从SARS 病人中分离出的其他病毒可能会加重病情。


死亡的最终原因也仍然不清楚。直接肺破坏细胞病毒是否杀,还是免疫系统提供一个致命一击的反击太硬?到大部分肺损伤发生时,血液中循环的病毒数量已经达到峰值,表明后者。损伤的模式与细胞因子的超载相一致- 细胞生化的信使会提高我们的免疫反应。但是目前,病理学家正在记录一个公开的结论。


乔纳森·奈特 SARS病毒来自哪里?


SARS冠状病毒已从动物寄主转移到了中国南方广东省农村地区居住的人。从去年11月开始,它在那里流传了几个月,而卫生当局既没有解决它的传播问题,也没有向其他国家的同行提供足够的信息。但是,病毒建立人类感染的最初温床的途径(即使SARS的最初浪潮已经结束,也是评估复发可能性的基本信息)仍然是一个谜。


冠状病毒以其冠状蛋白突峰的名字命名,这有助于它们锁定在宿主细胞上。先前在人类中发现的那些病毒除了引起普通感冒之外,没有什么比其他疾病更糟的了,但是一些折磨牲畜和宠物的冠状病毒会导致更严重的疾病。


对SARS病毒的完整基因组序列的分析于5月11日发布,表明它与先前鉴定的三个冠状病毒亚家族中的任何一个都不密切相关,也似乎不是由于已知冠状病毒之间的偶然基因重组而产生的。香港大学病毒学家马利克·佩里斯(Malik Peiris)表示:“其独特的序列表明,它在某些动物宿主中长期独立于家族的其他成员进化而来。”

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佩里斯和他的同事正在进行的研究可能会阐明该病毒的起源。香港研究小组正在研究冠状病毒的基因组序列,这些冠状病毒是从被遮盖的棕榈科动物(Paguma larvata)和在华南市场出售的其他动物中取样的。比较在不同动物中发现的病毒序列,应该可以追踪SARS病毒的进化,并确定哪只动物将疾病传播给人类。香港研究小组的另一名成员易冠说,迄今为止,已经在大约六个物种中发现了相关病毒,他拒绝透露这些病毒的名称,直到该著作发表为止。

了解与SARS病毒传给人类有关的动物链知识,将有助于设计预防措施。例如,当1998年以前未被识别的Nipah病毒开始在马来西亚的牲畜和人中引起致命性脑炎时,大约一百万头猪被宰杀。后来发现该病毒驻留在果蝠中,因此农民可以采取措施从该天然水库中隔离牲畜。澳大利亚昆士兰大学的病毒学家约翰·麦克肯兹(John Mackenzie)说:“一旦找到了来源,就可以找到更好的管理方法。”

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我们可能需要一段时间才能确定SARS的天然资源库。例如,北京中国农业大学的研究人员最近进行的调查未能在中国南方的54种野生和11种家养物种的732只动物中找到732种SARS样冠状病毒,其中包括棕榈科。与调查人类SARS流行病学的努力一样,进展可能取决于改进的诊断测试的发展。但关警告说,但潜在地,揭示非典的起源可能需要数十年的艰苦工作。


大卫·西拉诺斯基(David Cyranoski) 为什么是中国?


SARS不是第一个从中国或香港爆发的病毒性疾病。中国南方地区是1957年和1968年流感大流行的根源,并在1997年和2001年担心新型禽流感病毒向人的传播。为什么该地区不断抛出可能威胁人类生命的病毒。世界各地的人?


华南地区是世界上新的流感毒株的主要繁殖地,其事实是,人、猪和家禽都带有流感病毒,它们都共同生活,这增加了这两种菌株通过基因重组的可能性。产生致命的新变种。肯尼思·肖特里奇(Kenneth Shortridge)表示:“这些动物会进出屋子。”他领导了香港大学在中国南方监测禽病毒的工作,直到去年退休。初步证据表明,SARS采用了不同的模式,显然是从野生动物而非牲畜转移到人们身上。但这也不足为奇,另一个饮食问题-特定的营养缺乏-暂时还与中国农村出现新的病毒株有关。例如,在该国许多地方,饮食中缺乏微量元素硒。由北卡罗来纳大学教堂山分校的梅琳达·贝克(Melinda Beck)领导的一个研究小组发现,当柯萨奇病毒B3感染缺硒的小鼠时,它的突变率会更高,并且可能变得更具毒性。贝克(Beck)怀疑,这种现象可能解释了在某些中国人群中克山病的高发病率,即心肌的衰弱。她还观察到流感病毒感染缺硒小鼠的突变率增加。贝克说:“中国的硒缺乏地区广泛,这一事实可能在新病毒株的出现中起作用。”


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其他科学家认为贝克的发现具有推测性,并怀疑他们是否为中国病毒性疾病的出现提供了一般性解释。专家说,当您拥有与牲畜和野生动物紧密互动的世界上最大的人口时,中国似乎是如此众多病毒爆发的起源也就不足为奇了。“这是接触概率的问题,”中国台北中央研究院生物医学科学研究所的流行病学家何美尚建议。


大卫·西拉诺斯基(David Cyranoski) SARS病毒会变异吗?


诸如HIV之类的病毒和引起流行性感冒的病毒通常被称为“狡猾”的,因为它们会迅速突变,这种特性有助于它们逃避毒品或人类免疫系统。但是到目前为止,SARS病毒似乎是不变的:新加坡,多伦多,中国和香港患者的14株分离株的基因组序列尚未显示出任何实际后果的变化。


这不是因为SARS病毒无法突变,而是因为到目前为止尚未证明突变对它特别有利。到目前为止,由于该病毒几乎没有受到来自其新人类宿主的抗性,因此几乎没有选择压力来保留新突变体。


就复制其遗传物质而言,冠状病毒相当草率,每复制10,000个核苷酸就会产生一个错误,错误率与HIV大致相同。但是,冠状病毒具有一种特性,可以使其在出现突变时清除掉。而不是依赖于单个模板基因组,负责复制病毒遗传物质的酶有时会在感染细胞中存在的多个病毒基因组副本之间跳跃。因此,每个新基因组实际上都是从数个模板中复制的,从而减少了任何给定突变在病毒种群中根深蒂固的机会。


但是,如果这些跳跃中的一个是不精确的,那么整个基因组就会被跳过,从而导致重要基因的一部分被删除。其后果可能是巨大的,特别是如果这种变化会影响与病毒细胞受害者表面结合的蛋白质峰值时,后果尤其严重。例如,1984年,欧洲养猪场出现了一种新的呼吸系统疾病。原来,这是一个冠状病毒的缺失突变体,该冠状病毒以前感染过仔猪的胃。改变后的刺突蛋白改变了病毒可以进入的细胞类型。尽管这种新疾病通常没有致死性,但此后已在世界范围内传播,对肠道疾病的诊断也很复杂。


基因缺失也可能帮助SARS病毒从其动物蓄积库过渡到人类。但是,如果是这样,那是另一种类型的变化-刺突蛋白保持完整。相反,与在中国南方市场上出售的动物中发现的病毒株相比,SARS病毒的基因中缺少功能未知的蛋白质的29个核苷酸,该核苷酸附着在病毒保护膜的内部。


如果SARS再次困扰我们,它可能不会保持到目前为止的稳定状态,特别是如果它被抗病毒药袭击。我们的免疫系统也可能迫使变化。洛杉矶南加州大学的分子病毒学家迈克尔·赖(Michael Lai)预测:“一旦有足够的人增强免疫力,就将促进突变,就像您在流感病毒中看到的那样。”


乔纳森·奈特 非典药物即将问世吗?


从揭露SARS背后的病毒元凶的那一刻起,药物发现研究人员便立即采取行动。到目前为止,主要方法一直是蛮力之一:筛选数十万种化合物攻击病毒实验室培养液的能力。


位于马里兰州贝塞斯达的美国国家过敏和传染病研究所正在协调大规模随机筛查许可药物和仍在开发中的药物。这项工作已与同样位于马里兰州Fort Detrick的美国陆军传染病医学研究所签订了合同,到目前为止,已经在猴肾细胞中生长的病毒培养物中测试了超过300,000种化合物(其中许多是由制药公司提供的)。Fort Detrick病毒学家罗伯特·贝克(Robert Baker)说:“我们受到了很多好评,其中有些看起来比其他要好。


来自德国法兰克福大学的一项类似但规模较小的计划表明,从甘草根中提取的一种名为甘草甜素的化合物可以使猴肾细胞摆脱SARS病毒的侵害。在尚未发表的工作中,法兰克福研究小组证实了甘草甜素在人细胞系中的有效性。尽管相对无毒,并且已获准用于丙型肝炎,但甘草甜素仅在非常高的剂量下起作用。因此,由普拉卡什·钱德拉(Prakash Chandra)领导的法兰克福研究人员正在与俄罗斯科学院莫斯科有机化学研究所的药物化学家合作,他们合成了一系列相关化合物。他们希望其中之一将被证明对SARS病毒特别有效。


其他研究人员正在尝试一种更具针对性的方法。例如,比利时鲁汶天主教大学的埃里克·德克莱勒(Erik De Clercq)正在从其庞大的抗病毒化学文库中筛选出某些化合物,其中许多干扰病毒复制。他说:“我相信,基于假定目标的合理筛查可能比随机筛查更有效率。”


同时,德国吕贝克大学的结构生物学家罗尔夫·希尔根费尔德(Rolf Hilgenfeld)解决了一种称为蛋白酶的重要SARS酶的结构,该酶将病毒蛋白转变为病毒复制所需的活性形式。利用这种结构的计算机模型,他的团队还开始预测哪些药物可能会抑制酶的活性。希尔根费尔德(Hilgenfeld)目前正在与上海本草研究所姜华良领导的中国小组合作,该小组具有超级计算能力,可以扩展这项工作。


但是困难的部分将进入动物实验和最终的人体试验。迄今为止,只有一种经过验证的SARS动物模型-食蟹猕猴(Macaca fascicularis),它并不理想地适合于候选药物的大规模研究。研究人员说,迫切需要一个好的小动物模型。


艾莉森·雅培(Alison Abbott)疫苗呢?


如果SARS卷土重来,减轻威胁的最佳工具将是有效的疫苗。好消息是动物冠状病毒已经存在疫苗。荷兰乌得勒支大学的病毒学家彼得·罗蒂尔(Peter Rottier)说:“我们可以立即将这种专业知识应用于SARS,”他正在研发一种可杀死猫的冠状病毒疫苗。另一个令人鼓舞的迹象是,如果从先前感染的人那里得到血清,SARS患者的病情似乎会改善,这表明人抗体可以中和病毒。


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也许最简单的方法是使用已杀死的SARS病毒来刺激免疫力。“这是我们要做的第一件事,”意大利锡耶纳疫苗生产商Chiron的Rino Rappuoli说。但是依靠被杀死的病毒并不理想-部分原因是要确保疫苗中的所有病毒均已死亡,并且仍具有刺激免疫系统的能力,这很棘手。


下一个选择是被削弱的SARS病毒,它可以在人体内存活足够长的时间,以挑战免疫系统,但不会引起疾病。这类疫苗通常是通过在动物细胞系中培养病毒来一代又一代地生产,每次都选择效力最低的后代。它们的优势在于可以制造它们来感染呼吸道中的细胞-这可能对于阻止SARS进入其轨道至关重要。但是安全性仍然是一个问题,因为弱化的毒株本身可能会变异为致命病毒。


解决此问题的最佳方法以及Rottier用来制造原型猫冠状病毒疫苗的方法,正是针对基因修饰。删除了病毒生存所不需要的但引起疾病的基因。所有已知的冠状病毒,包括SARS病毒,似乎都具有这些基因的共同点,而将它们全部剔除将使SARS病毒几乎不可能突变回危险形式。但是它仍然有可能与其他冠状病毒重组以恢复其致命的遗传机制。


其他方法可以避免任何疫苗引起SARS的可能性。例如,可以对无害病毒进行改造,使其包含SARS病毒的基因序列。可以再次制作此类疫苗来感染呼吸道细胞,并且该方法已成功用于动物中。例如,针对针对可引起鸡支气管炎的冠状病毒的原型疫苗。一种更简单,甚至更安全的替代方法是基于能刺激免疫系统的病毒蛋白的疫苗,但是这种方法在对抗动物冠状病毒方面仅取得了有限的成功。


但是,在动物疾病中起作用的方法可能无法为开发SARS疫苗提供完美的指导。经验表明,个别冠状病毒可以以截然不同的方式与其宿主相互作用。英国伯克希尔郡康普顿动物健康研究所的戴夫·卡瓦纳(Dave Cavanagh)说:“诀窍在于找到一种可以推动所有正确免疫学措施的疫苗。” 要找到一种能够对抗SARS病毒的候选药物,需要对动物进行大量研究。


专家说,如果一切顺利,SARS疫苗将在短短四年内上市。但是在任何阶段都有很多可能出错的地方。因此,在可预见的将来,卫生官员在没有这种关键防御武器的情况下,有更好的应对疾病的计划。


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SARS事实

• 症状最初发烧,有时伴有头痛;后来出现干咳,呼吸困难,恶心和腹泻。

• 潜伏期 2-10天

• 经济成本近1000亿美元,主要是由于取消旅行和对东南亚的投资减少所致,据马萨诸塞州剑桥市的生物经济研究协会称。


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