肥胖是癌症誘因中第二大可預防的因素，也是全球人類健康的最大威脅。但是迄今為止我們仍然不清楚全身代謝如何影響腫瘤的形成，尤其對脂肪細胞與腫瘤組織交流的分子機制知之甚少。
圖片來源：Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP).
來自桑福德Prebys醫學發現研究所（SBP）的研究人員最近為這個問題提供了一些答案，他們的研究結果顯示脂肪細胞的p62蛋白失活可以給小鼠體內的惡性轉移性前列腺癌供能。這項研究結果於近日發表在Cancer Cell上，p62缺陷導致了脂肪組織能耗過程被終止，從而增加了癌細胞的營養供給。
“這項工作將導致更好的療法，表明癌症不僅是遺傳或者細胞疾病，還是全身性的疾病，腫瘤會與代謝器官交流以維持它們對營養的高度需求。”該研究共同通訊作者Maria Diaz-Meco博士說道，他是SBP腫瘤代謝和信號網絡項目組教授。“這是腫瘤一個可以被靶向治療的弱點。”
能量轉移
前列腺癌是美國男性的第二大癌症相關死亡誘因，而肥胖是加劇這一疾病的進展和惡性程度的主要風險因素。但是背後的分子機制卻並不清楚，部分原因是由於小鼠肥胖模型受限，這使得研究人員很難獨立於飲食因素之外研究脂肪細胞和腫瘤組織之間的特異性相互交流。
“大多數研究通過餵食高脂飲食的小鼠研究脂肪組織和肥胖在癌症中發揮的作用。”該研究另一通訊作者、SBP腫瘤代謝和信號網絡項目組組長和教授Jorge Moscat說道。“儘管這模擬了這類病人的某些情況，但是這也阻止了我們真正瞭解背後控制腫瘤和脂肪細胞雙向交流的信號通路。如果我們想找到可以用於預防來自脂肪組織的腫瘤前信號的治療靶標，這就是必須的。”
為了解決這個問題，Diaz-Meco和Moscat轉向了他們之前幫助創造的一種小鼠模型，這些小鼠脂肪細胞缺失p62，會導致正常飲食情況下脂肪組織和代謝問題增加。在這項新研究中，研究人員發現p62在脂肪組織和腫瘤交流中發揮關鍵作用，支撐著腫瘤正常代謝。
特別的是他們發現脂肪細胞缺乏p62會通過抑制mTORC1蛋白複合物促進小鼠前列腺癌的進展和轉移。腫瘤會抑制耗能過程，如脂肪細胞的發育、一個叫做氧化磷酸化的代謝過程以及白色脂肪組織的脂肪酸代謝。結果就是有更多的脂肪酸和其它營養物質支持腫瘤生長。“脂肪細胞缺失p62導致的代謝重編程可以幫助滿足惡性腫瘤的高能量需求。” Diaz-Meco說道。
額外的實驗還發現脂肪組織缺乏p62會促進骨調素和Cpt1a的合成，而這兩個蛋白對於前列腺癌的生長、遷移和侵襲很關鍵。這些發現與臨床相關，因為高水平的骨調素和Cpt1a與人類的惡性轉移性去勢抵抗性前列腺癌相關。“這意義重大，因為我們發現了一種新的治療靶標，如果正確調控就可以抑制激活的脂肪組織促進腫瘤生長的能力。”Moscat說道。
遺傳學之外的因素
據作者所說，這些發現表明現在臨床用於治療一系列癌症的mTOR抑制劑也許會有意料之外的效應：抑制脂肪組織代謝、促進腫瘤生長（至少在某些情況下是這樣的）。但是這還需要未來進一步研究的確認。對於作者的研究，他們計劃進一步探索病人體內的p62信號通路，找出可能的治療靶標。
“我們需要考慮癌症治療除已知的遺傳學因素之外的其他因素。” Diaz-Meco 說道。“那就是我們需要更多關於腫瘤代謝的研究，找出所有癌症共有的代謝上的弱點。這將最終導致更有效的、更不可能產生耐藥性的治療，而耐藥性是現有的靶向致癌基因的方法很常見的問題。”
Maria T. Diaz-Meco et al. Adipocyte p62/SQSTM1 Suppresses Tumorigcenesis through Opposite Regulations of Metabolism in Adipose Tissue and Tumor. Cancer Cell, 2018; 33 (4): 770 DOI: 10.1016/j.ccell.2018.03.001
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