近年阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性痴呆表現為特徵，病因迄今未明。65歲以前發病者，稱早老性痴呆；65歲以後發病者稱老年性痴呆。來，越來越多的研究表明，腸道菌群通過菌-腸-腦軸參與調控腦發育、應激反應、焦慮、抑鬱、認知功能等中樞神經系統活動，調節宿主的腦功能和行為。腸道菌群的平衡一旦破壞，就容易造成腸道及血腦屏障的通透性增加，腸道菌群的代謝產物及病原體感染等就可能影響到宿主的神經系統，從而增加AD的發病風險。
近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群通過菌-腸-腦軸參與調控腦發育、應激反應、焦慮、抑鬱、認知功能等中樞神經系統活動，調節宿主的腦功能和行為。腸道菌群的平衡一旦破壞，就容易造成腸道及血腦屏障的通透性增加，腸道菌群的代謝產物及病原體感染等就可能影響到宿主的神經系統，從而增加AD的發病風險。
缺乏細菌，AD症狀更嚴重
2017年，瑞典隆德大學的一項研究發現，AD模型小鼠腸道細菌的組成與健康小鼠存在明顯不同。通過構建無菌的AD模型小鼠，研究人員發現，完全沒有細菌的小鼠其大腦中β澱粉樣蛋白斑塊數量明顯減少，說明腸道菌群可能參與了斑塊的形成。隨後，他們又將普通AD模型小鼠的腸道菌群移植給無菌小鼠，結果它們大腦內斑塊數量明顯增多。這就證明了腸道細菌和AD之間的直接因果關係，腸道細菌有可能是引發AD的直接原因。
AD患者腸道菌群失調
2017年的一項研究，對比了AD患者和健康人之間腸道微生物組成的差異。他們收集了25名AD患者和25名年齡、性別匹配的健康人的糞便樣品，通過對比發現，AD患者的腸道菌群多樣性明顯降低，並且在組成上與健康對照也不一樣了，主要是厚壁菌門減少、擬桿菌門增加、雙歧桿菌屬減少，並且這些差異最明顯的細菌在腸道中的含量與患者腦脊液中與AD相關的生物標誌物的濃度顯著相關。與此同時，另一項研究進一步證明， AD患者腸道菌群失調使那些能產生澱粉樣蛋白和內毒素（LPS）的大腸桿菌屬和志賀氏菌屬丰度上升，而具有抗炎作用的直腸真桿菌和脆弱擬桿菌丰度降低。這就說明，菌群的改變促使了AD患者血液和大腦中的炎症因子水平升高，引發大腦炎症，進而導致神經退行性病變。
衰老引起腸道菌群變化，增加AD風險
年齡越大，患AD的風險越高，所以，衰老本身就是AD等神經退行性疾病的高風險因素。在人的一生中，腸道微生物一直是變化的，伴隨衰老，腸道菌群組成也發生著相應改變，腸道中不同菌比例會出現波動，於此同時，菌群的多樣性會逐漸下降，那些引起慢性炎症的腸道致病菌則會逐漸增加，而常見的益生菌乳桿菌屬的減少與老年人的虛弱密切相關。
隨著衰老，人體自身免疫力也逐漸降低，運動能力逐步衰退，表現為淋巴結減少、局部T/B細胞功能及巨噬細胞活性的改變，這些改變都可能影響到腸道黏膜的免疫水平以及腸道的蠕動，進而影響到腸道菌群的組成。除此之外，人老了，牙口變得也不好，牙齒脫落導致很多食物都不能吃了。食物和牙齒的改變都會造成口腔菌群的變化，要知道口腔的菌群是可以通過嗅覺神經、三叉神經等神經通路直接影響大腦。
有研究對比了年老和年輕小鼠在腸道菌群組成、大腦代謝產物、腦血管功能和認知行為方面的差異，結果發現，老年小鼠腸道菌群構成發生了改變：菌群的多樣性增加、厚壁菌門/擬桿菌門的比例上升。此外，腦中與炎症和AD相關的多種氨基酸和脂肪酸等代謝產物含量都出現了明顯增加，與此同時，血腦屏障的功能也出現損傷，腦血流量明顯下降，轉運澱粉樣蛋白的P-糖蛋白水平也下降了。在認知行為方面，老年小鼠的學習記憶能力明顯下降，焦慮現象則明顯增加。這一系列的變化，都是由衰老引發的系統性炎症反應，最終，增加了AD風險。
通過上面的介紹，我們基本上能夠捋清楚腸道微生物與AD的關係了。腸道微生物紊亂導致的腸道通透性和血腦屏障通透性增加會加大AD的風險。腸道微生物的代謝產物或病原微生物透過腸道和血腦屏障進而對宿主神經系統的影響會增加或降低AD的風險。同時, AD的發病規律也支持了“衛生假說”和“老朋友假說”。這些結果都提示我們，AD可能起源於腸道，與腸道微生物的紊亂密切相關。
小心血液中的β-澱粉樣蛋白
最近的一項研究表明，血液中可能存在引起AD的物質。這個研究還是兩個中國人共同完成的，一位是來自加拿大不列顛哥倫比亞大學的精神病學的教授宋宏偉，另一位是來自中國第三軍醫大學的神經學教授王延江。他們共同發現，引起AD的β-澱粉樣蛋白會伴隨血液在全身內轉移。他們做了一個非常巧妙的實驗，把兩個老鼠的血管接在一起，讓兩個老鼠之間的血液可以互通。其中一隻老鼠是AD模型小鼠，另一隻是健康小鼠。經過一年的“共生”，結果發現那隻正常的小鼠也表現出了典型的AD症狀，並且控制學習、記憶等相關功能的信號通路也受到損傷。
難道是突變小鼠體內的β-澱粉樣蛋白轉移至正常小鼠的大腦中了嗎？ 隨後，他們確實在正常小鼠大腦內檢測到了β-澱粉樣蛋白的堆積，並且，在身體其它組織，如血小板、血管和肌肉中也檢測到了β-澱粉樣蛋白。實際上，除了大腦，β-澱粉樣蛋白的沉積還會損害許多其它器官組織，包括心臟、肝臟、腎臟等。
這是人類首次發現β-澱粉樣蛋白會通過血液轉移引發AD。可以通過血液循環從一隻小鼠體內進入另一隻小鼠的血液和大腦，引發健康小鼠AD症狀。基於這個研究，我們以後再輸血時要小心了，據我所知，目前血站中並沒有把β-澱粉樣蛋白作為必檢項目，這就意味著志願者捐獻的血液中如果存在β-澱粉樣蛋白，這些β-澱粉樣蛋白很可能在輸血時進入患者的身體，時間久了會不會進入引發AD？這還真不好說。如果這個結果被更多的研究機構證實的話，我想會有大量的診斷企業和藥企開發相關的檢測和干預方式，如果能夠提早檢測到血液中的β-澱粉樣蛋白，然後用特異的藥物消除它們，那麼預防或延緩AD的發生就會成為可能。
可喜的是，2018年初，日本國家老年醫學中心報告了一種通過檢測血漿中β-澱粉樣蛋白相關肽段的水平來預測大腦中β-澱粉樣蛋白沉積物的方法，可以方便經濟的評估AD的病情。原來都是通過PET成像或測量腦脊液中β-澱粉樣蛋白水平來進行評估，創傷比較大，費用也較高。
遺憾的是，國際著名藥企禮來公司針對AD患者β澱粉樣蛋白的單抗新藥solanezumab的Ⅲ期臨床試驗宣告失敗，實驗組與安慰劑組之間並沒有顯著差異。看來，要想消除β-澱粉樣蛋白並不容易。
由於阿爾茲海默症的發病是緩慢的，從大腦和中樞神經系統發生變化到臨床發病至少需要15~20年的時間。如果在這個過程中我們能夠通過檢測腸道微生物的組成，提前預知或評估中樞神經系統的健康狀況，就有可能在病人還沒有出現臨床症狀時進行提早干預，這或許是未來預防這類神經退行性疾病的有效手段。在將來，如果我們瞭解腸道細菌變化如何影響發病或進展，或者知道它們產生的物質與中樞神經系統的相互作用，掌握腸道微生物與人體健康的規律，我們就可以建立一種新的個性化的精準醫學干預方法。
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