异源多聚体氨基酸转运蛋白（HATs）催化氨基酸的跨膜运动 ，该蛋白包含通过二硫键连接的两个亚基：重链和轻链。b0,+AT（SLC7A9）是HAT的代表性轻链，与rBAT形成异二聚体，rBAT是介导b0,+AT膜运输的重链。b0,+AT-rBAT复合物介导胱氨酸和阳离子氨基酸的流入以及中性氨基酸在肾脏和小肠中的流出。
2020年4月16日，西湖大学周强及黄晶共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Cryo-EM structure of the human heteromeric amino acid transporterb0,+AT-rBAT”的研究论文，该研究报告了单独和与精氨酸底物复合的人b0,+AT-rBAT复合物的冷冻EM结构，分辨率分别为2.7和2.3。b0,+AT-rBAT的整体结构以异二聚体的二聚体形式存在，与先前的研究一致。 配体分子与底物结合袋结合，在底物结合袋附近可识别出一个封闭的袋，该研究发现这对底物运输很重要。
总而言之，该研究对于b0,+AT-rBAT复合物突变而导致的胱氨酸尿症，该研究进一步揭开了该疾病发生的机理。通过分析已解析出的b0,+AT-rBAT的高分辨率结构，研究人员对突变的位点进行了准确定位，并对这些位点进行了体外生化实验的验证。结果显示，b0,+AT-rBAT的关键位点的突变影响了氨基酸转运的活性，造成了胱氨酸尿症。
氨基酸对于活细胞而言是必不可少的，它是必需的营养物质，代谢产物前体和蛋白质的基础。异源多聚体氨基酸转运蛋白（HATs）是一种独特的氨基酸转运蛋白，它包含由保守的二硫键连接的重链和轻链。该蛋白包含通过二硫键连接的两个亚基：重链和轻链。b0,+AT（SLC7A9）是HAT的代表性轻链，与rBAT形成异二聚体，rBAT是介导b0,+AT膜运输的重链。
b0,+AT-rBAT异二聚体介导细胞外阳离子氨基酸和胱氨酸与细胞内中性氨基酸的Na+依赖性电转化。b0,+AT-rBAT复合物在细胞外侧对阳离子氨基酸和胱氨酸具有较高的亲和力，而在细胞内侧对中性氨基酸具有相对较低的亲和力。已经发现两个b0,+AT-rBAT异二聚体通过rBAT形成非共价异四聚体。与b0,+AT异源二聚体可防止内质网中未组装的rBAT降解，而b0,+AT的稳定性似乎与rBAT无关。尚不清楚rBAT是否具有葡糖苷酶样活性。
b0,+AT或rBAT中的突变会导致胱氨酸尿症，这是一种遗传性常染色体隐性疾病，其特征是尿液中胱氨酸的过度分泌。半胱氨酸尿症分为I型和非I型。rBAT中的所有突变以及b0,+AT突变的某些情况都会导致I型胱氨酸尿症，其中杂合子具有正常的尿氨基酸，而b0,+AT中的其他突变引起非I型胱氨酸尿症，其中杂合子具有中度至高氨基酸尿。
与HAT相关的结构研究包括人类4F2hc胞外域的晶体结构，大型中性氨基酸转运蛋白小亚基2（LAT2）–4F2hc复合物的低分辨率负染色电子显微镜（EM）结构，细菌同源物的晶体结构和LAT1 / 2-4F2hc复合体的冷冻-EM结构。但是，尚无与rBAT HAT直接相关的结构研究。
该研究报告了单独和与精氨酸底物复合的人b0,+AT-rBAT复合物的冷冻EM结构，分辨率分别为2.7和2.3。b0,+AT-rBAT的整体结构以异二聚体的二聚体形式存在，与先前的研究一致。 配体分子与底物结合袋结合，在底物结合袋附近可识别出一个封闭的袋，该研究发现这对底物运输很重要。
总而言之，该研究对于b0,+AT-rBAT复合物突变而导致的胱氨酸尿症，该研究进一步揭开了该疾病发生的机理。通过分析已解析出的b0,+AT-rBAT的高分辨率结构，研究人员对突变的位点进行了准确定位，并对这些位点进行了体外生化实验的验证。结果显示，b0,+AT-rBAT的关键位点的突变影响了氨基酸转运的活性，造成了胱氨酸尿症。
参考消息：
https://advances.sciencemag.org/content/6/16/eaay6379
