新的研究表明，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）可能會導致高凝狀態。北京協和醫院嚴曉偉教授團隊在武漢同濟醫院中法新城院區的援助工作中發現，COVID-19重症患者伴發了明顯的凝血功能障礙和多發性腦梗死，且發現了抗磷脂抗體，該報告於近日發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。
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病例報告
69歲男性，表現為發燒、咳嗽、呼吸困難、腹瀉和頭痛，既往有高血壓、糖尿病和卒中病史。經核酸檢測診斷為新冠病毒肺炎，起初給予支持治療，後發展為低氧性呼吸衰竭，開始使用有創機械通氣。
影像學檢查顯示毛玻璃樣混濁和雙側肺浸潤。CT檢查發現，患者雙下肢及左手食指和中指存在缺血跡象；腦部CT示雙側多個血管區域的梗死灶。表1總結了患者（患者1）在重症監護室的相關實驗室結果，包括白細胞增多、血小板減少、凝血酶原時間和部分凝血活酶時間增加，及纖維蛋白原和D-二聚體的水平升高。隨後的血清學檢測顯示，抗心磷脂IgA和抗β2-糖蛋白I IgA和IgG陽性。
表1 人口統計、臨床特徵以及實驗室檢查結果
此外，在同濟醫院重症監護病房的另外兩名新冠病毒肺炎患者中，也有類似發現。這些患者血清學檢測也顯示抗心磷脂IgA和抗β2-糖蛋白I IgA和IgG陽性（表1，患者2和患者3），但在所有患者中均未檢測到狼瘡性抗凝因子。
抗磷脂抗體的存在和異常靶向磷脂蛋白，對於抗磷脂綜合徵的診斷至關重要。但這些抗體也可以在患有嚴重疾病和各種感染的患者中短暫出現。抗磷脂抗體的存在可能很少導致血栓事件，但這些事件一旦發生，很難與危重患者多灶性血栓形成的其他原因相鑑別，如彌散性血管內凝血、肝素誘導的血小板減少和血栓形成性微血管病。
COVID-19與凝血問題
其實，早在COVID-19大流行初期，國內醫生就已經注意到彌散性血管內凝血的問題。3月，由中國心血管協會和美國心臟病學會共同主辦的網絡研討會公佈了COVID-19患者屍體解剖結果，顯示不僅肺部，包括心臟、肝臟和腎臟都有血栓。入院時D-二聚體的升高與武漢市COVID-19患者更高的住院死亡率相關。
來自北卡羅來納大學的Stephan Moll博士表示，COVID-19與血栓形成密切相關，包括大血管血栓、深靜脈血栓形成/肺栓塞，以及動脈事件或微血管血栓形成等。在美國，即使接受了預防性抗凝治療，住院患者仍然經常會出現血栓形成。
Stephan Moll博士認為，即使患者沒有既往血栓發生，也應考慮全劑量抗凝治療，以防肺部或腎臟的微血管血栓形成導致肺衰竭、腎衰竭甚至死亡。但哥倫比亞大學歐文分校心臟導管實驗室主任Ajay Kirtane博士則認為，在不清楚血栓事件真正發生率的情況下，採用全劑量或部分劑量藥物進行經驗性抗凝治療，仍存在爭議。
COVID-19患者的抗凝治療
多個學會發布了實踐指南，對抗凝治療策略進行了推薦。國際血栓與止血學會建議，所有住院的COVID-19患者，即使不在重症監護病房，也應接受預防劑量的低分子量肝素治療，除外有禁忌證的患者（存在活動性出血且血小板計數<25×109 /L）。英國指南還呼籲所有高危患者都應進行靜脈血栓栓塞的預防，對於突發氧合惡化、呼吸窘迫和血壓降低的患者應考慮肺栓塞的預防。指南建議使用低分子量肝素而不是口服抗凝藥進行治療，即使通常服用直接口服抗凝藥或維生素K拮抗劑的患者也應更換藥物。
杜克大學衛生系統心血管危重監護主任Jason Katz博士指出，多個醫療機構正在考慮開始系統抗凝治療的臨界值，如D-二聚體> 1500 ng/mL和纖維蛋白原>800 mg/mL。但鑑於證據量很小，Jason Katz博士認為，個性化處理病例更合理。
炎症在COVID-19的疾病發展中具有重要作用，普通肝素具有抗炎作用，理論上應優先考慮，而低分子肝素的抗炎作用較小，直接口服抗凝藥則更少。此外，普通肝素還具有一個優勢，即如果發生出血，可以迅速停藥。
但在紐約市的Montefiore等多家醫療中心都選擇了直接口服抗凝藥進行治療，原因是不希望護士每天兩次或三次進入病人房間給予普通肝素或調整靜脈內普通肝素，給予患者口服抗凝藥要更容易。
COVID-19導致凝血的機制有待探索
埃默裡大學醫學院傳染病學Carlos del Rio博士在前幾日召開的美國傳染病學會主辦的媒體簡報會上，特別討論了COVID-19感染導致高凝狀態的問題，但其發生機制目前尚不清楚。
中國醫學科學院呼吸病學研究院、中日友好醫院曹彬教授指出，該機制可能與內皮損傷有關。導致COVID-19疾病的SARS-CoV-2病毒通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體進入細胞，這些受體最常見於肺泡上皮細胞，其次是內皮細胞。當病毒與這些細胞結合時，可能會損害血管，特別是小血管的微循環，從而刺激血小板聚集。
對此，中國人民解放軍總醫院陳韻岱教授補充，屍體解剖也顯示出心臟的炎性改變，伴有細微的間質單核細胞炎性浸潤，但沒有病毒包涵體。其他可能的心肌損傷機制還包括缺氧引起的心肌損傷、心肌微血管損傷和全身炎症反應綜合徵。
由此，治療方法的選擇應基於哪種機制占主導地位。如果血栓是多器官衰竭的主要原因，那麼抗凝治療很重要，但抗凝治療顯然會導致更高的出血風險；所以如果抗凝不是主要機制，就不需要使用抗凝藥物。Stephan Moll博士認為，進一步的屍體解剖報告，以及將這些發現與臨床過程相關聯的研究，將對解決這一問題起到重要作用。
參考來源：
1. Yan Zhang, Meng Xiao, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. April 8, 2020.
2. Megan Brooks. 'Hypercoagulation,' Antiphospholipid Antibodies Seen in COVID-19. Medscape. April 14, 2020.
3. Crystal Phend. Anticoagulation Guidance Emerging for Severe COVID-19 — Pragmatic choices dominate as guidelines are shaping up. MedPage Today. April 8, 2020.
