HPV 疫苗：从全球视角看中国市场放量

▌HPV感染普遍存在，疫苗预防安全有效

人乳头状瘤病毒(HumanPapillomavirus,HPVs)是一类环状双链DNA非包膜病毒，主要感染皮肤及粘膜上皮组织。目前，已鉴定出100余种HPV基因型，其中感染肛门及生殖器区域的HPV亚型约有40种。

根据致病性不同，HPV可以被分为高危型与低危型。99%宫颈癌、40%女阴癌、85%肛门癌及12-63%口咽癌与高危型HPV感染相关，其中85%以上感染有16/18型HPV。低危型HPV则主要诱发非恶性病变，其中90%生殖器疣与6/11型HPV感染有关。

HPV感染普遍存在，79%的普通人会在一生中感染至少一种HPV亚型，而首次HPV感染时间往往与首次性行为时间相近。

性传播是肛门和生殖器HPV传播的主要途径，母婴传播则会导致婴儿喉部感染、甚至呼吸道乳头瘤病。与普通人相比，滥交、男同性恋(MSM)及免疫缺陷患者的HPV感染风险更大。

人体感染HPV后，并不一定产生相应抗体。2006年澳大利亚一项血清学调查表明，只有24%女性和18%男性对6/11/16/18型HPV中的至少一种呈血清阳性。这意味着，感染HPV的女性中只有不足60%能够产生相应抗体，而男性产生HPV抗体的比例则更低。

宫颈癌是全球发病率排名第四、发展中国家致死率排名第二的女性癌症，每年新发病例达52.8万例。目前，宫颈癌与HPV持续感染的相关性研究最为透彻，HPV持续感染被认为是宫颈癌发生的前提。

HPV感染大多数会在12-24个月内自然消退，即一过性感染，只有3%-10%会保留下来。HPV感染首先导致宫颈上皮内瘤样病变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)，若持续感染，则可能会进一步发展为宫颈癌。从HPV感染发展到宫颈癌癌变往往需要持续10-30年。

宫颈癌也是最早可预防的妇科癌症，可通过细胞学检查或HPV基因检测进行早期筛查。2006年HPV疫苗获批上市，HPV疫苗成为宫颈癌及其他HPV相关疾病预防的另一有效手段。

HPV疫苗通过基因重组技术生产，由特定亚型的病毒样颗粒(virus-likeparticle,VLP)组成。VLP不含有遗传物质，因此不能够复制，不存在致病性;但VLP与HPV具有相同的L1衣壳蛋白，因此同样可以诱导机体产生强免疫应答。

目前全球已上市的HPV疫苗有三种，分别为GSK2价HPV疫苗(Cervarix)、默沙东4价HPV疫苗(Gardasil)及9价HPV疫苗(Gardasil9)。其中，2价HPV疫苗仅适用于女性，4价和9价HPV疫苗还可以用于男性接种。

众多国际临床试验对HPV疫苗的有效性、安全性及保护期进行了评估，普遍认为HPV疫苗安全有效。

有效性:HPV疫苗的血清阳转率为97%-100%，抗体应答水平是自然感染的数倍，相应HPV持续感染保护率约85%-100%。

HPV疫苗对未感染个体的保护率更高，但依旧能够为既往感染者的其他未感染亚型提供保护。

HPV疫苗的青少年抗体应答水平高于成年人，因此多数国家的推荐接种年龄为11-13岁(早于首次性行为平均年龄)。HPV疫苗对相关癌症发病率的影响需要数十年时间才能显现，但目前已有部分研究表明HPV疫苗能够降低CIN及生殖器疣发病率。

安全性:HPV疫苗具有良好的安全性及耐受性，最普遍的副作用为注射部位疼痛，其次是肿胀、红疹以及系统性生理反应(头疼、发烧、疲劳、肌肉痛等)。部分媒体报道称，HPV疫苗会导致癫痫等严重副作用，但这些副作用均被证明与HPV疫苗接种没有必然因果关系。

保护期:目前HPV疫苗的免疫保护期尚不确定，但长期随访研究正在进行。根据现有临床数据，2价、4价和9价HPV疫苗对女性的保护期分别不短于9.4年、5年和4年。

HPV疫苗预防效果显著，但部分科学问题仍值得关注。

1)WHO将HPV持续感染作为临床终点，但持续感染并不等同于宫颈癌变，HPV疫苗对宫颈癌的真实预防有效性仍有待研究。

3)HPV疫苗仅上市11年时间，免疫保护期及是否需要加强免疫均有待确定。

4)HPV疫苗仅覆盖部分HPV亚型，大范围接种可能改变自然界中的HPV亚型分布比例，非覆盖高危亚型可能发展成为新的优势亚型。

▌全球市场稳健增长，接种率地区差异明显

2017年，HPV疫苗累计销售数量超过2.8亿支，全球市场规模接近25亿美元，其中高价HPV疫苗更受市场认可，竞争优势明显。

2010年以来，默沙东Gardasil系列疫苗销售额快速增长，年复合增速达12.9%;而GSK的Cervarix疫苗在2011年达到销售峰值后，销售额持续下滑。从市场竞争格局上看，默沙东Gardasil系列疫苗已占据绝对主导地位，2017年市占率超过90%。

HPV疫苗已在全球100多个国家上市，其中74个国家将其纳入国家免疫规划(nationalimmunizationprogram,NIP)。

高收入国家的HPV疫苗接种率相对较高，部分国家(如美国、英国、澳大利亚等)的接种率已经达到60%-80%。

HPV疫苗在很多中低收入国家的覆盖率依旧偏低，但在全球疫苗免疫联盟(GlobalAllianceforVaccinesandImmunization，Gavi)等国际组织的资助下，部分国家(如不丹、卢旺达等)的接种率超过90%。

发达国家医疗保障制度较为完善，HPV疫苗在政府推荐及医疗保障支付的推动下，适龄人群接种率提升迅速。根据发达国家的HPV疫苗发展历程，我们总结出以下几点特征:

1)纳入NIP且免费接种:发达国家中，HPV疫苗普遍被纳入NIP，由政府推荐且提供免费接种，推荐接种年龄主要集中在11-13岁。2007年，美国、加拿大和澳大利亚成为全球首批将HPV疫苗纳入NIP的国家;2007-2015年，将HPV疫苗纳入NIP的欧洲国家数量由3个迅速增长至29个。

2)校园接种优势明显:发达国家的HPV疫苗程序接种大多基于校园接种项目，推荐接种对象多为7-8年级学生(11-13岁)。校园接种优势明显，疫苗市场放量速度与接种完成度均明显高于CDC接种。

3)市场放量迅速:在被纳入NIP且免费接种后，HPV疫苗的市场放量极为迅速，接种率往往可以在1-2年内便达到较高水平，校园接种的第1年接种率就可以超过70%。

▌美国:接种率稳健走高，仍有较大提升空间

HPV疫苗于2007年被正式纳入美国NIP，2010年推荐人群由11-12岁女性拓展至所有11-12岁青少年，美国政府还一直致力于18-26岁成年人群的HPV疫苗补种。在美国市场，高价HPV疫苗对低价疫苗的市场替代作用明显。

2价HPV疫苗Cervarix于2010年在美国上市，2016年便因销量过低退出美国市场;2016年9价HPV疫苗Gardasil9被纳入NIP后，美国儿童疫苗基金(VaccinesForChildren,VFC)便不再采购4价HPV疫苗。

2017年，美国NIP将9-14岁青少年的推荐接种程序变更为2针次。

美国HPV疫苗的程序接种主要依托于CDC接种，儿童接种费用主要由VFC支付。

VFC是美国联邦基金，覆盖了美国NIP推荐的所有疫苗品种，其以协议价采购疫苗，并免费提供给无医疗保险的儿童。

美国大部分9-17岁青少年均可以免费接种HPV疫苗。对于成人而言，美国大部分商业保险都覆盖了NIP推荐的疫苗品种，但仍有相当一部分18-26岁成人的HPV疫苗接种费用需自费支付。

HPV疫苗自在美国上市以来，采购价格稳定上升，尤其是全面替换为9价疫苗后，价格出现明显跃升。

根据受种者年龄(儿童与成人)及接种部门(CDC和私人门诊)的不同，美国HPV疫苗价格存在明显差异。私人门诊价格明显高于CDC，而CDC儿童接种费用明显高于成人。

2018年3月，CDC儿童与成人的HPV疫苗价格分别为145.07美元/剂和116.22美元/剂。

CDC成人接种费用较低且价格企稳，主要是美国相当一部分成人仍需自费接种HPV疫苗，美国政府希望借助价格优势提升成年人群接种率。

与CDC相比，私人门诊的HPV疫苗价格明显较高，2018年3月儿童与成人的接种费用均为204.87美元/剂。

HPV疫苗于2007年正式纳入美国NIP。2007年，美国13-17岁女性的1剂接种率即接近25%，2008年3剂接种率接近20%，疫苗销售放量迅速。

2007-2016年，13-17岁女性的HPV疫苗接种率稳健升高，2016年1剂和3剂的接种率分别达到65.1%和43.0%，平均接种率49.5%。

2010年，美国NIP开始推荐9-26岁男性接种4价HPV疫苗。2010-2016年，美国13-17岁男性的HPV疫苗接种率迅速提升，2016年1剂和3剂的接种率分别为56.0%和31.5%，平均接种率37.5%。

美国HPV疫苗接种完成度相对偏低，1剂与3剂接种率差异超过20%，这与CDC接种粘性较低存在一定关系。

2010年美国将HPV疫苗纳入成人推荐疫苗，较NIP推荐时间晚3年。

截至2016年，美国19-26岁男性的HPV疫苗接种率为13.5%，较13-17岁男性接种率低24个百分点，仍处于较低水平。但19-26岁女性的HPV疫苗接种率已达到48.5%，与13-17岁女性接种率差异不大。

美国NIP对HPV疫苗的推荐接种年龄为11-12岁。2016年美国CDC统计数据表明，美国HPV疫苗的首针接种年龄主要集中在12-18岁，占比达83.5%;男性首针接种略晚于女性，主要集中在12-19岁，占比为82.0%。20岁以上成人进行HPV疫苗首针接种的比例仅约为10%。

虽然美国HPV疫苗接种率持续上升，但与百白破疫苗、ACWY群流脑疫苗等品种相比，接种率仍存在较大提升空间。

美国CDC调查数据显示，父母未给适龄子女接种HPV疫苗的主要原因包括:缺乏认知、未被推荐及认为无接种必要等。因此，美国政府不断加强HPV疫苗推荐力度、规范推荐程序，以求进一步提高HPV疫苗接种率。

▌澳洲与英国:校园接种优势明显，疫苗覆盖卓有成效

澳大利亚与英国的HPV疫苗推广策略相似，均主要基于校园接种，并都对适龄人群进行了疫苗补种。目前，两个国家的HPV疫苗适龄人群接种率都达到了80%左右。

2007年，由澳大利亚NIP资助的HPV疫苗校园接种计划启动，推荐12-13岁女性接种4价HPV疫苗，接种程序为3针法，并对所有12-26岁适龄女性进行为期两年的疫苗补种(GP项目)。

2013年，HPV疫苗校园接种计划将推荐人群拓展至12-13岁男性，并对14-15岁男性进行为期两年的疫苗补种。

2017年7月，澳大利亚引入9价HPV疫苗替代4价疫苗，对14岁以下受种者采用2针法，并对未接种的19岁以下适龄青少年进行疫苗补种。

澳大利亚NIP为所有适龄人群免费提供HPV疫苗接种。

2007年，澳大利亚15岁女性的HPV疫苗(3剂)接种率便达到73.8%，疫苗销售放量较美国市场更加迅速。

2007-2016年，澳大利亚15岁女性接种率稳中有升，2016年接种率为78.6%。

2013年推荐接种人群拓展至男性后，澳大利亚15岁男性接种率迅速升高，2016年接种率已达到72.9%，接近女性接种水平。

并且，澳大利亚的接种完成度较高，1剂与3剂接种率差异不足10%(美国接种率差异超过20%)。

▌加拿大:女性接种率较高，男性接种陆续开展

4价、2价及9价HPV疫苗分别于2006年、2010年及2015年在加拿大获批上市。

加拿大国家免疫咨询委员会分别于2007年2月和2012年1月将4价HPV疫苗列为9-26岁女性和10-26岁男性的推荐疫苗品种。

2007年9月，加拿大各行政辖区启动女性HPV疫苗校园接种项目(4-8年级);2013-2016年，爱德华王子岛、阿尔伯塔省、新斯科舍省、不列颠哥伦比亚省、马尼托巴湖及魁北克省等行政辖区陆续将HPV疫苗校园接种项目拓展至6-9年级男生。

加拿大HPV疫苗校园接种项目均由公共基金资助，3剂HPV疫苗接种成本约为400-500美元。

虽然加拿大的HPV疫苗接种率数据尚未公布，但考虑到加拿大同样采用校园接种，我们预测，加拿大适龄女性的HPV疫苗接种率同样处于较高水平。

▌日本与丹麦:副作用使接种率骤降，政府应对至关重要

日本与丹麦的HPV疫苗接种率均为早期迅速攀升，随后骤然下降。大量未经证实的副作用报道及当地政府的含糊其辞与应对失当是造成民众不信任与接种率骤降的主要原因。

2价和4价HPV疫苗分别于2009年10月和2011年7月在日本获批上市。

2010年10月，日本中央与地方政府共同成立资助项目(双方各支付50%)，为12-16岁女中学生免费提供HPV疫苗接种;2013年4月，日本正式将HPV疫苗纳入NIP。

受益于日本政府的大力推广，2012年日本12-16岁女性的HPV疫苗接种率已经达到70%左右。

2010-2013年期间，随着HPV疫苗接种数量的增加，日本多名年轻女性在接种HPV疫苗后出现复杂性局部痛综合征(CRPS)等症状，并因此起诉政府。

随后日本国内组织了“受害者”联络会以抵制HPV疫苗，并在民间反疫苗团体及媒体报道的推波助澜下愈演愈烈，而日本政府及生产企业并未采取有效措施进行应对和及时调查。

在日本免疫预防史中，麻腮风疫苗遭受了与HPV疫苗相似的境遇。1989年，麻腮风疫苗被日本纳入NIP，推荐接种人群为1-6岁儿童;1993年，因严重的脑膜炎副作用报道，日本政府决定停止麻腮风疫苗的推荐接种。但后续调查表明，脑膜炎的发生与麻腮风疫苗接种没有明显关系。

1995年，日本NIP修改疫苗接种政策，推荐12-90月龄儿童接种风疹疫苗，并对其他未接种人群进行疫苗补种。日本NIP政策的多变，造成日本1989-1993年出生人口存在风疹免疫空白，且至今仍有大量风疹易感人群。

与日本情况相似的国家还有丹麦。

2009年1月，丹麦正式将4价HPV疫苗纳入标准儿童免疫规划，免费为12岁女生进行接种。

2008年10月-2010年底期间，丹麦部分地区还对13-15岁女生进行疫苗补种。

截至2009年底，丹麦13岁女生1剂、2剂及3剂HPV疫苗的接种率已经迅速上升到了80%、75%和62%，表现出快速放量的特征。

但在HPV疫苗接种过程中，丹麦同样出现了很多关于HPV疫苗副作用(如体位性心动过速综合征(POTS)等)的报道，而丹麦政府及其他权威部门并未对HPV疫苗的安全性进行明确表态，进而使民众疑虑不断加重。

2017年，丹麦13岁女生的HPV疫苗接种率已经下降至17%，成为北欧接种率最低的国家。与之相比，瑞典与挪威未出现类似的大范围副作用报道，其13岁女生接种率已经达到73%。

并不是副作用报道就必然会导致HPV疫苗接种率的骤然下降，政府的应对方式至关重要。2014年，美国哥伦比亚600名女生在接种HPV疫苗后出现副作用症状，当地政府迅速关注、并作出解释，同时保证疫苗接种正常进行。

2009年，英国一位14岁女生在接种HPV疫苗后死亡，当地政府及时进行调查并证明女生死亡与HPV疫苗接种无关，进而转变民众信任危机。目前，哥伦比亚与英国的HPV疫苗接种率均维持在较高水平。

▌低收入国家:国际资助减免负担，部分国家接种率极高

对于低/中低收入国家(low-andlower-middle-incomecountries,LLMICs)，国际组织资助在HPV疫苗的市场推广中发挥了举足轻重的作用。

2007-2010年，PATH在印度等四个国家开展HPV疫苗试点推广。

2009年，默沙东发起GAP，在20多个LLMICs开展HPV疫苗试点推广。2011年，Gavi宣布开始尝试资助HPV疫苗，目前全球43个LLMICs接受了Gavi的HPV疫苗资助(价格介于0.2-4.5美元/剂)。

国际组织对LLMICs的HPV疫苗资助主要可以分为试点推广和国家免疫两大类。试点推广是在受捐国家部分地区进行HPV疫苗推广，并收集当地民众接受度、推广成本等数据;国家免疫则是直接在受捐国家的全国范围内推广接种。

部分受捐国家的试点推广效果较好，会在国际组织的资助下进一步开展国家免疫。

▌默沙东HPV:销售额分阶段增长，印证全球市场变化

目前，全球上市的HPV疫苗只有GSK的Cervarix和默沙东的Gardasil/Gardasil9，其中Gardasil/Gardasil9对Cervarix形成明显市场替代，占据绝大部分市场份额，其销售额增长趋势在一定程度上反映了全球HPV疫苗市场变化。

默沙东HPV疫苗销售额变化大致可以分为以下几个阶段:

1)上市迅速放量期(2006-2007年):2006年6月Gardasil在美国上市，当年仅在美国部分州销售，销售额有限;2007年美国、澳大利亚、加拿大等发达国家将Gardasil纳入NIP，并均实现迅速放量。

3)新兴市场扩容期(2011-2013年):2010年美国Gardasil的推荐人群拓展至男性，2011年Gardasil在日本上市，美国男性市场及日本等新兴市场的开拓，使默沙东的HPV疫苗销售额再次进入快速增长期。

4)9价疫苗替代期(2015-2017年):

由于Gardasil9价格明显高于Gardasil，因此HPV疫苗销售在美国迎来量价齐升。

5)未来销售平稳期(2018年以后):2016年10月美国FDA批准9-13岁青少年采用2针法接种HPV疫苗，其他国家也开始陆续推广2针法，进而使默沙东HPV疫苗销售承压。

但Gardasil与Gardasil9分别于2017和2018年登陆中国市场，并且澳大利亚等国家也开始陆续引入Gardasil9替代Gardasil，新兴市场的增长有望抵消2针法带来的销售下降，默沙东HPV疫苗销售有望进入平稳或稳定增长期。

从销售额占比上看，默沙东HPV疫苗的销售收入主要来自于美国本土，占比基本维持在70%以上。但这主要是由美国等发达国家的定价较高造成的，并不意味着默沙东70%的HPV疫苗都在美国本土销售。

美国CDC的儿童与成人Gardasil9接种价分别为145.1和116.2美元/剂，而美洲国家通过泛美卫生组织循环基金的采购价仅为8.5美元/剂，Gavi与默沙东的Gardasil协议采购价更是只有4.5美元/剂。

▌国内市场:4价与9价差异竞争，三年放量值得期待

目前，我国上市销售的HPV疫苗有GSK的2价HPV疫苗Cervarix和默沙东4价HPV疫苗Gardasil，其分别于2017年7月和11月完成首次批签发，并分别由科园信海(上海医药子公司)和智飞生物代理销售，获批适应人群分别为9-25岁和20-45岁女性。

默沙东9价HPV疫苗Gardasil9于2018年4月28日有条件获批上市，适应人群为16-26岁女性，与4价疫苗重叠人群有限。

9价HPV疫苗距离上市销售仍需经过进口、批签发及招投标等多步流程，预计需要6个月左右时间，将仍由智飞生物代理销售。

9价HPV疫苗自上市申请至有条件获批上市仅历时9天，审批进度远超市场预期，至此，全球已上市使用的所有HPV疫苗品种在我国均有供应。

国内多家企业正在进行HPV疫苗研发工作。2价HPV疫苗中，厦门万泰研发进度最快，于2018年3月29日申报生产，预计年底获批上市;上海泽润(沃森生物子公司)已进入了III期临床终点判定阶段，预计最快于2019年获批上市。

4价HPV疫苗中，成都所与上海博唯分别于2016年9月和12月进入I期临床，上海所于2018年1月获批临床。

9价HPV疫苗中，厦门万泰、上海泽润及上海博唯分别于2017年底2018年初获批临床。此外，北京诺宁的14价HPV疫苗和中生生物的11价HPV疫苗分别于2018年1月和4月申报临床。

我国多价HPV疫苗的研发仍处于早期阶段，距获批上市仍有较大距离。但如果我国后续改用持续感染作为临床终点，那么国产多价HPV疫苗的上市进程有望加速。

▌上市初期消化存量，销售放量期相对延长

参考美国市场，HPV疫苗上市之初，主要以存量市场消化为主。与发达国家相比，我国HPV疫苗广泛接种的基础较为薄弱。我国HPV疫苗未纳入NIP，目前均采用CDC接种，并且需要受种者自费，但适龄女性接种意愿高涨，疫苗供应成为HPV疫苗销售放量的最大障碍。

我们认为国内HPV疫苗接种率将远低于国外60-80%的接种水平，预计核心接种人群的接种率会达到10%左右。

根据获批适应年龄段不同，可以将我国HPV疫苗存量市场分为三部分:2价疫苗独占的9-15岁女性、9价疫苗覆盖的16-26岁女性及4价疫苗独占的27-45岁女性。

美国和澳大利亚的HPV疫苗市场数据表明，青少年的接种意愿要明显高于成年人，成年人的接种意愿随年龄增长而下降。

1)9-15岁女性:这一年龄段是国外HPV疫苗接种率最高的年龄段。但由于我国女性首次性行为年龄普遍晚于国外女性，并且16岁以后可以接种保护率更高的9价或4价HPV疫苗，因此父母为9-16岁女生接种2价HPV疫苗的意愿会相对受限。

剔除接种可能性极小的12岁以前(小学期间)部分，我们预计12-15岁女生的2价HPV疫苗接种率不会超过1%。2015年，我国12-15岁女性数量约2,700万人，按接种率为1%，中标价1,740元/人份计算，存量市场空间约5亿元。

2)16-26岁女性:这一年龄段将是我国HPV疫苗接种意愿最强的年龄段，预计存量市场的接种率有望达到10%。2015年，我国16-26岁女性数量约1亿人，按接种率为10%计算，潜在接种人数达1,000万人。

考虑到HPV疫苗主要聚焦于中高收入人群，同时多价疫苗市场替代作用明显，预测16-26岁女性市场将由9价HPV疫苗占据绝对市场优势。

根据全球HPV疫苗竞争格局测算，预计该年龄段的2价、4价及9价疫苗市场份额分别为5%、10%和85%。

按中标价分别为1,740元/人份、2,394元/人份及3,000元/人份计算，2价、4价和9价HPV疫苗的存量市场空间分别约10亿、25亿和260亿元。

3)27-45岁女性:27-45岁女性市场由4价HPV疫苗独占且是唯一选择，该年龄段女性经济水平较高，接种热情高涨，但接种意愿随年龄增长而下降。

我们认为27-35岁女性的接种意愿仍相对较强，接种率有望达到7%;而36-45岁女性的接种意愿相对较弱，预计接种率约为2%。

2015年，我国27-35岁和36-45岁女性数量分别约1亿和1.08亿人，按接种率分别为7%和2%计算，潜在接种人数达916万人。按中标价2,394元/人份计算，存量市场空间约220亿元。

综合测算下来，我们预计国内2价、4价和9价HPV疫苗的存量市场空间分别约为15亿、245亿和260亿元。

由于我国HPV疫苗广泛接种的基础较为薄弱，预计不会像美国、澳大利亚等国家在一年内即达到销售峰值，而是会将放量过程延长至3年以上。

我们预测，2018-2020年，2价HPV疫苗的销售数量分别为30万、45万及60万人份;4价HPV疫苗的销售数量分别为200万、300万及400万人份;2019-2011年9价HPV疫苗的销售数量分别为200万、300万及400万人份。

▌增量市场空间有限，人群扩展有望扩容市场

国内HPV疫苗上市3年后，将以新增市场为主。参考国内Hib系列疫苗接种水平，我们预计HPV疫苗的增量市场渗透率可以达到30%左右(远低于发达国家80%以上的接种水平)。

按每年新增适龄青少年1,700万人，女性人口占比50%，接种率为30%计算，我国每年新增HPV疫苗接种人口255万人。按平均接种费用2,400元/人份测算，每年增量市场规模约60亿元。

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