由於結構中的籠狀和多環體系，C20二萜生物鹼被認為是最複雜的天然產物之一，因此其在過去幾十年中引起了合成界的廣泛關注。目前科學家們已經實現了一系列C20二萜類生物鹼的全合成，包括nominine(1)，atisine (4),isoatisine (5),isoazitine (6),dihydroajaco-nine, gymnandine, spiramines C 和 D, cochlearenine等。然而，這些合成路線大多數步驟比較冗長，並且只侷限於特定的結構。目前，合成剩餘的C20二萜生物鹼仍然存在一些挑戰。例如，所有早期嘗試合成atisine型生物鹼的試劑只能到達Pelletier的中間體，其轉化為atisine仍然需要六步。因此，發展更加簡潔地合成atisine和hetidine型生物鹼的方法仍然是必要的。
近日，上海有機所馬大為課題組報道了簡短高效構建四環二腈化合物的方法，並以四環二腈化合物為共同中間體，實現了azitine (7)和navirine C (2)的首次全合成。相關文章發表在Angew.Chem.Int.Ed.（DOI：10.1002/anie.201803018）
C20二萜生物鹼的結構多樣性來源於C20連著不同的鍵，因此，作者決定在該位置引入一個官能團。考慮到腈類化合物實用多樣的轉變，逆合成分析如figure 2所示，基於Sarpong合成hordenine部分的方法，作者設想navirine C（2）可能來自hetidine骨架8，hetidine8可通過亞胺10的還原環化生成。另一個目標分子azitine可以通過亞胺9的官能團轉變得到。接著，作者預計亞胺9和10可分別通過四環二腈11中兩個氰基的還原環化和烯烴部分與C20氰基之間的HAT（氫原子轉移）反應得到。進一步的鍵斷開表明四環二腈11可以由四環12轉化而來，結構12可通過酚13的氧化脫芳構化和Diels-Alder環加成獲得。為獲得苯酚
13，作者計劃通過γ-羥基取代的α,β-不飽和腈化物15和格氏試劑16之間發生螯合控制的共軛加成來製備中間體14。
合成路線（Scheme1）：
以α,β-不飽和酮17 為起始原料，經Luche還原得到烯丙醇15，接著用t-BuMgCl使其去質子化，與格式試劑16（由已知醇18製備）反應得到加成產物20，隨後用酰氯淬滅該反應生成β-酮腈21，接著用NaBH4一步直接還原得到醇14，收率61%。醇14利用Martin’s sulfuane脫水成烯，隨後用TBAF脫硅醚保護，得到酚13。令人驚喜地是，13經氧化去芳構化之後，即可在105 ℃下甲苯溶液中順利地發生D-A環加成，並以88％的收率得到需要的四元環12。在構建C4季碳中心之前，作者計劃簡化雙環[2.2.2]辛烷部分。因此利用碘化釤（II）還原除去12中的兩個甲氧基，然後保護羰基得到縮酮中間體，隨後用DIBAL-H處理以脫去乙酰基，然後Swern氧化得到四環二酮22。為構建C4季碳手性中心，通過Van Leusen反應將酮22 轉化成腈23，然後用LDA / MeI處理，以68％的收率得到四環二腈11。
得到大量的二腈11之後，接下來作者嘗試通過兩個氰基之間的還原環化來合成azitine (7)。作者推測二腈11的還原應該首先在空間位阻較小的氰基基團上進行，並且所得的胺會進攻另一個氰基以形成脒。經過大量還原條件篩選，作者發現在50 ℃下用LAH在乙醚溶液中以幾乎定量的收率將
11還原為期望的脒25。由於空間位阻，25中的脒結構並不會發生水解或胺保護。隨後作者高興地發現，使用Li/NH3（l）作為還原劑能夠將25轉化為亞胺26。有趣的是，從反應混合液中也可以分離出過度還原產物9，且9和26的比率約為2：1。作者嘗試將還原劑的量從130當量降低到10當量，但結果發現9和26的比率僅稍微下降，這意味著烯烴單元不會被Li/NH3（1）直接還原。其可能的機理是在還原C = N雙鍵之後，所得到的自由基物種可能攻擊C=C雙鍵以形成中間體28（路徑b），其剛性結構迫使新形成的C-C鍵斷開以生成脒29。29經進一步還原得到亞胺9。對9 中縮酮脫保護，然後進行Wittig反應，得到環外烯烴30。最後，用SeO2氧化烯丙基得到azitine（7）。
完成azitine（7）的全合成之後，作者打算通過金屬氫化物參與的HAT反應構建C20-C14鍵。儘管以氰基作為自由基受體的HAT反應尚未見報道，但其在串聯自由基環化發揮著重要作用，這促使作者探索氰基參與的新型HAT反應。幸運地是，在Shenvi’s 條件下（Mn(dpm)3/silane/TBHP）, 二腈
11可以順利地發生HAT反應形成環化產物10和烯烴還原的副產物31，收率分別為68%，30%。其轉化過程可能為Mn(dpm)3和PhSiH3反應轉變成HMn(dpm)2，然後HMn(dpm)2先與烯烴11發生HAT反應得到自由基中間體35，接著自由基進攻C-N三鍵，產生中間體36。自由基中間體35和36經還原分別得到31和環化產物10。接著在酸性條件下Pd/C催化氫化亞胺10構建N-雜環，然後在HCHO和NaCNBH3條件下“一鍋法”得到叔胺32。將32縮酮基團脫保護以72％產率得到酮33。然後用LiHMDS和Comin’s試劑處理酮33得到相應的三氟甲磺酸酯,隨後與（三丁基甲錫烷基）甲醇經鈀催化的Stille偶聯反應得到烯丙醇 34。最後用MsCl活化羥基，鹼性條件下與hordenine反應得到Navirine C。
總結：馬大為課題組分別以17步和19步路線實現了azitine 和Navirine C的首次全合成。該合成路線的關鍵策略包括：（1）通過螯合引發的共軛加成控制環己烷片段中連續三個立體中心；（2）通過氧化去芳構化/ Diels-Alder環加成的串聯反應快速構建關鍵雙環[2.2.2]辛烷片段；（3）烯烴和氰基之間的首例HAT反應。以上策略為其它二萜生物鹼及其類似物提供了可靠而有效的多樣化合成方法。
馬大為課題組的研究興趣集中於複雜天然產物及藥物分子的全合成、有機合成方法學、化學生物學等。最感興趣的是具有重要生物活性的天然產物的合成，已經完成全合成工作的分子包括：環肽及環肽大環內酯類如Micorsclerodermin E， Salinamide A等；生物鹼如GB家族，communesin家族等；萜類衍生物如Englerin A，Leucosceptroids等。同時還特別注重發展新方法學，如：Cu(I)/氨基酸促進的Ullmann偶聯反應構建C-N, C-O, C-S, C-C鍵，在此基礎上發展了雜環合成新方法；有機小分子催化的醛與缺電子烯烴的不對稱Michael加成反應、Henry反應等。
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