在秦始皇把中國的統一大業搞成功以後，李斯從廷尉升官升到了丞相，一時之間，富貴非常人能比。可是最終這個大貴人卻得了個屍首都不齊全的下場，連他自己兒子的屍體也被一起扔在了鬧市。這一切都源於沙丘之變或者說源於趙高。
公元前210年，李斯跟著秦始皇出巡走到了沙丘的時候，秦始皇突然病危，於是就命令手下趙高幫自己寫了一份詔書，讓大兒子扶蘇趕緊回到咸陽為秦始皇辦理喪事。這時，扶蘇正在偏遠的蒙恬將軍的隊伍那裡。詔書還沒有等得及給孩兒送過去，秦始皇就手一撒，離開人間走人了。
這件事情的知情者僅是胡亥（其兒）和李斯和趙高以及幾個親信宦官幾人。因為秦始皇作為一國之皇死在了外面，太子又沒有確定是誰，李斯害怕，如果皇帝駕崩之事聲張出去，國家搞不好就會發生變故，所以他們嚴密封鎖了這個消息。這樣做，是出於對形勢的正確考慮。趙高也贊同這個做法，不過，他這樣是有自己的打算的。
趙高故意扣留了秦始皇準備給扶蘇的詔書，準備立胡亥為皇帝。扶蘇英明果決是個帝王之才，與之相反，胡亥年幼無知，立他為皇帝，實際上就是趙高扶植傀儡的一個計劃，如此才最方便篡奪權力。為了讓胡亥登臺，趙高去找李斯商議。
李斯在最初是不願意同意他趙高的做法的，但是趙高把李斯與蒙恬不和的事情說了出來，並且為李斯開始分析：如果扶蘇當權，蒙恬那邊的必定崛起；蒙恬如果得了勢，李斯絕對不會有好下場。並且趙高當場許諾李斯，如果胡亥當了皇帝，天下江山盡在趙高與李斯二人之手心。
李斯這個人貪圖富貴，不捨得權利功名，他的初心還是動搖了。最後，李斯就與趙高搭夥，害死了扶蘇和蒙恬，順其自然地立了胡亥為皇帝。胡亥如趙高所願當了皇帝之後，趙高就頂上了郎中令的烏紗，明著是在胡亥左右，實際上操縱著天下。
趙高不再用秦始皇所用的法家路線，瘋狂的復辟，兵役徭役無窮無盡，賦稅越滾越多，老百姓被嚴格相待。朝廷上下群臣震恐，人人都在擔心國危。李斯他看到這樣的情形，心裡也不由得開始慌了。他多次向秦二世胡亥進諫，可是二世完全全被趙高掌控著，很少接見群臣。
李斯去找趙高，希望他能夠幫助進見二世，趙高一口應承下來。幾天後，趙高趁二世正和宮女飲酒玩樂的時候，派人通知李斯覲見。李斯忙不迭就跑到宮門口求見。如是幾次，二世十分生氣，這不是搗亂呢嗎？以為是李斯故意與他為難。趙高又從旁邊挑撥，還汙衊李斯的長子李由和陳勝等人勾結在一起。
二世自然對趙高的話深信不疑，經過趙高的多次慫恿和離間以後，二世把李斯逮進了監獄，並且把對李斯的刑訊權利交給了趙高。後來李斯的長子李由被起義軍殺死，李斯和他的二兒子在咸陽街頭被一同腰斬。李家上上下下，沒有一個免於災禍的？李斯死了之後，趙高穩妥妥地坐上了這把丞相的交椅。
事情不管是大是小，都取決於趙高。他因最著名的指鹿而為馬，為我們熟知，此時天下皆唯他是從。第二年，趙高又把秦二世活活逼死，立子嬰為皇帝。這時正是秦朝末年，農民大起義鬧得的風起雲湧，所向披靡阿。公元前206年10月，劉邦率領農民起義軍一條道直搗秦朝的總部咸陽。子嬰無力抵抗，不得不投降於劉邦，秦朝最終滅亡了，趙高當然也逃不過被殺死的命運。
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