公元前210年（秦始皇三十七年），秦始皇再次東行，主要目的是尋找長生丹藥。隨行人員有左丞相李斯、中車府令趙高及二兒子胡亥及大將軍蒙毅。此行對於秦始皇來說是有去無回的旅行。
秦始皇沙丘平臺駕崩
秦始皇來到渤海之濱，命徐福再次尋找丹藥，徐福領童男童女各三千，帶足補給乘坐原有船隻出發。海中發現一島，樹木叢生並無人居住，於是墾荒種田定居了下來。後來徐福老去，便在島上安葬。（此島就是日本島，相傳日本境內還有徐福的古墓）。秦始皇久等徐福不歸，於是命令回咸陽。
秦始皇返回途中經過平原津（今山東境內）就生病了，隨行丞相李斯要求快馬加鞭，想快速趕回咸陽，但是到河北沙丘平臺（趙國行宮，今河北邢臺）秦始皇覺得大限不久將之，馬上召見李斯及趙高入內，將已經寫好的詔書遞給了趙高，並說將此信給公子扶蘇，讓他速回咸陽，守候喪葬。說完就駕崩了。一代帝王秦始皇死時五十歲，在位三十七年，從始皇帝算起只有十二年。
秦始皇第五次東巡線（網絡）
網絡題外話：前描述都出自《史記 秦始皇本紀》，秦始皇的死趙高胡亥有沒有動過手腳？值得讓人懷疑。趙高截留秦始皇詔書不發反，矯詔刺死長公子扶蘇及大將軍蒙恬，還有秦始皇生病後為何讓護衛大將軍蒙毅去會稽，本人認為這是一場政變無疑。但歷史事實真相早已淹沒在那一抔黃沙之中，留給後人的只是一宗謎案——“沙丘平臺謎案”。
秦始皇在沙丘平臺駕崩後，這個地方就不再被帝王重視，認為這是一個不祥之地。傳說夏帝辛在此自焚而死，趙武靈王被活活餓死在這裡，再加上秦始皇的死，沙丘平臺從此沒落。
趙高矯詔立二世為皇帝
趙高：（？-公元前207年），嬴氏，趙氏。秦始皇時任中車府令，秦二世時任郎中令，李斯去世後接任丞相之位。《史記》介紹他是一位宦人（後人解讀為宦官，無從考證），善於察言觀色，熟知秦律法，秦始皇說他有學識，幹練有才得以寵信後為胡亥老師，後在審判犯人時輕罪判重罪，驕奢淫逸，後派蒙毅審訊定為死罪，始皇下詔書免去罪行，並官復原職。
趙高影視像（來源網絡）
秦始皇死後，趙高上躥下跳，首先對秦始皇詔書藏匿起來並沒有昭告天下，然後唆使二世胡亥奪帝位：“主上駕崩，不聞分封諸子，乃獨賜長子書，長子一到嗣立為帝，如公子等皆無寸土，豈不可慮！“胡亥不允，多次勸說後同意。趙高來到宰相李斯處，李斯催促趙高趕緊發詔書，並昭告天下秦始皇駕崩消息，但是趙高只是拿蒙恬和李斯在公子扶蘇心中的地位做比較，李斯本來是一介布衣，得來不易的相位留戀至極，就同意了趙高的意見。趙高見他色厲內荏，又見他已經與胡亥二人合謀，自己一人也難以招架，如果不同意話恐怕會招來殺身之禍，禁不住仰天長嘆：“主上不負臣，臣要負主上了”，趙高勸說成功後，心滿意足的走了。
再次來到胡亥處與其密謀，寫了一封詔書，並蓋上璽印發給公子扶蘇及蒙恬：
朕巡天下，禱祠名山諸神，以延壽命。今扶蘇與蒙恬，將師數十萬以屯邊，十有餘年矣，不能進而前，士族多耗，無尺寸之功，乃反樹上書，直言誹謗我所為，以不得歸為太子，日夜怨望。扶蘇為子不孝，其賜劍以自裁；恬與扶蘇外，不能匡正，應與同謀，為人臣不忠，其刺死。
趙高害怕扶蘇不遵詔書行事，日夜不停趕回咸陽，秦始皇死時恰逢夏季，屍體在途中已經發臭，就命令隨從弄了一車海鮮放在車上，各種臭味混雜在一起誰也分辨不出來。日常事務照常進行，大臣奏報事宜，趙高在始皇帝車內一頓胡言亂語，統統作為聖旨。
趙高日夜催促經馳道快馬加鞭往咸陽宮趕去，到達咸陽後，右丞相馮去疾迎接，不知秦始皇已經駕崩。這時上郡來報扶蘇自殺，蒙恬被拘捕。趙高、胡亥、李斯三人非常高興，終於無後顧之憂了。立馬傳出秦始皇死訊，對外發喪，當日就立胡亥為皇帝。趙高被任命為郎中令，格外受到寵信。
趙高藉助二世皇帝的寵信更加肆無忌憚，殺蒙氏兄弟及丞相李斯，在他眼中自己就是一位真正的皇帝。
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