大吃货国的节日，总归跟吃有关，腊八的腊八粥、小年的糖瓜、过年时的饺子，更别说直接拿食物命名的“元宵节”、“粽子节”、“月饼节”了。这些节日食品里，高脂肪的还真不少，一不小心就把血脂吃高了。
应对高血脂，除了控制饮食、增加运动和能量消耗外，以他汀类为代表的降血脂药物也是十分重要的。
然而，近日苏黎世理工学院的Miroslav Balaz和Christian Wolfrum等研究发现，广泛使用的他汀类降血脂药，却会减少帮助我们抵抗糖尿病的棕色脂肪，还会阻止白色脂肪的棕色化。这或许解释了为什么他汀类药物会增加糖尿病风险。相关研究发表在Cell Metabolism上[1]。
大家都知道，人体内的脂肪有白色脂肪和棕色脂肪两种。其中棕色脂肪可以在寒冷时激活，消耗能量给身体供暖。而一些特定部位的白色脂肪，也可以在一定条件下转化成类似棕色脂肪的米色脂肪，帮助消耗能量产热[2]。
虽说我们现在有了空调暖气，几乎用不着靠棕色脂肪来取暖。但它消耗能量的作用，对于普遍能量过剩的现代人却是极好的，可以帮助人们消耗多余的热量，避免肥胖和胰岛素抵抗[3]。甚至有人把过去20年来，糖尿病发病的增多，归咎于全球气候变暖造成的棕色脂肪活动减少[4]。
不过要想通过激活棕色脂肪帮助减肥，光挨冻可就不够了。胖子们的棕色脂肪，对寒冷的刺激不敏感。要是没激活棕色脂肪，反倒冻感冒了，那可就得不偿失了。还是先研究下棕色脂肪的激活机制吧。
与白色脂肪不同，棕色脂肪里有许多小脂滴和线粒体
Miroslav Balaz和Christian Wolfrum对棕色脂肪组织进行了转录组分析，发现棕色脂肪中，除了解偶联蛋白UCP1等棕色脂肪的标志物外，甲羟戊二酰辅酶A合成酶2（HMGCS2）的表达量也相当的高。而敲除HMGCS2的棕色脂肪细胞，UCP1水平和产热能力都大幅下降了。
HMGCS2是甲羟戊二酸代谢通路上的一个酶，而广泛使用的他汀类降脂药，正是这条代谢通路的抑制剂。他汀会不会也能抑制棕色脂肪的功能？
试验结果确如研究人员所想的那样，10μM的浓度下，所有的他汀类药物，都能显著降低棕色脂肪中的UCP1水平，其中辛伐他汀和氟伐他汀的效果最好，仅需1μM的浓度就能显著降低UCP1水平。
而
异丙肾上腺素刺激棕色脂肪细胞产热的作用，以及罗格列酮促进白色脂肪棕色化的作用，也都会被辛伐他汀抑制。
辛伐他汀计量依赖性地抑制罗格列酮诱导的白色脂肪棕色化
在小鼠中，每日口服10mg/kg的辛伐他汀或者氟伐他汀，都会让棕色脂肪和白色脂肪中，甲羟戊二酸下游产物的生产减少，
冷诱导的白色脂肪棕色化也被抑制了。进一步，研究人员回顾了苏黎世大学医院中，2789人的PET CT检查结果。没有服用他汀类药物的2272人中，有124人（5.5%）能检测到活跃的棕色脂肪，而服用他汀的517人里，只有7人（1.4%）能检测到活跃的棕色脂肪，足足差了3倍。排除了性别、年龄和BMI的影响后，使用他汀类药物依然与棕色脂肪不活跃显著相关。
不过回顾性分析相对不靠谱，也不能说明因果关系。研究人员接下来又招募了16名诱导出了活跃的棕色脂肪组织的健康男性志愿者，让他们口服80mg/天的氟伐他汀14天。
在试验前后，研究人员对他们的棕色脂肪组织进行了活检，发现口服14天的氟伐他汀后，棕色脂肪标志物UCP1、CIDEA、CPT1B和ELOVL3的表达水平都显著下降了。
服用氟伐他汀后，棕色脂肪标志物水平下降
随后进一步的机制研究中，研究人员发现，是甲羟丙二酸的下游产物香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）对小GTP酶的异戊二烯化，促进了棕色脂肪的激活和白色脂肪的棕色化。而敲除了催化这一过程的酶GGTase的小鼠，在高脂饮食后，相比正常小鼠，体重增加的更多，糖耐量也下降了。
在以往的流行病学研究中，也确实发现了服用他汀类药物，与体重和糖尿病风险的略微增加有关[5]。
对此，论文作者Wolfrum表示：“他汀的这两种作用，抑制棕色脂肪和轻微增加糖尿病风险，很有可能是有关的。”
但同时Wolfrum也强调，即使确实存在这样的因果关系，也没有理由去妖魔化他汀类药物：“我们还必须考虑到他汀类药物对于预防心血管疾病极其重要。它拯救了数百万人的生命，医生有充足的理由开这些药。 ”
此外，研究人员也希望能够通过研究中发现的脂肪棕色化通路，利用小GTP酶，促进白色脂肪棕色化，以治疗肥胖和糖尿病。
对美国他汀使用者的一项调查[6]发现，在1999~2000年时，他汀类药物使用者的卡路里摄入量明显低于非使用者，但10年后的2009~2010年时，他汀使用者的卡路里摄入增加了9.6%，反倒比普通人更高了。10年间，他汀使用者的BMI平均增加了1.3，而非使用者只增加了0.4。或许有了降脂药，很多人对饮食上的控制不那么在意了。希望这个研究能让高血脂患者重新注意起饮食的控制，毕竟再好的降脂药也挡不住胡吃海塞。
参考文献：
1. Balaz M, Becker A S, Balazova L, et al. Inhibition of Mevalonate Pathway Prevents Adipocyte Browning in Mice and Men by Affecting Protein Prenylation[J]. Cell Metabolism, 2018.
2. Frontini A, Vitali A, Perugini J, et al. White-to-brown transdifferentiation of omental adipocytes in patients affected by pheochromocytoma[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2013, 1831(5): 950-959.
3. Kaisanlahti A, Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes[J]. Journal of physiology and biochemistry, 2018: 1-10.
4. Symonds M E, Farhat G, Aldiss P, et al. Brown adipose tissue and glucose homeostasis–the link between climate change and the global rise in obesity and diabetes[J]. Adipocyte, 2018 (just-accepted).
5. Swerdlow D I, Preiss D, Kuchenbaecker K B, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials[J]. The Lancet, 2015, 385(9965): 351-361.
6. Sugiyama T, Tsugawa Y, Tseng C H, et al. Different time trends of caloric and fat intake between statin users and nonusers among US adults: gluttony in the time of statins?[J]. JAMA internal medicine, 2014, 174(7): 1038-1045.
本文作者 | 孔劭凡
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