引用本文：徐永明，張浩衝，梁豪君，等.體外衝擊波治療股骨頭壞死的研究進展[J].中國醫學前沿雜誌（電子版），2019，11（4）：11-15.
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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2897.shtml
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股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是一種骨組織破壞性疾病，通常可發展為股骨頭塌陷，最終需要行全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）進行治療[1-7]。雖然該病的病因、發病機制、診斷及治療已被廣泛研究，但有關其確切病因尚未達成明確共識。ONFH並非特定的疾病，而是各種疾病的終末階段，最終可導致股骨頭血運受損[8-11]。
1 股骨頭壞死的病因和危險因素
ONFH基本上是由受損的微血管循環引起骨細胞死亡、機械血管中斷、血管內閉塞、血管外壓縮[12-15]，這些過程可能是由創傷、使用皮質類固醇和（或）酒精、血液病及各種因素造成的。
1.1 外傷 創傷通過機械破壞股骨頭的血管供應導致ONFH[2,16,17]。股骨頭骨折、移位的股骨頸骨折或髖關節脫位均可導致股骨頭斷裂[18,19]。股骨轉子間或股骨轉子遠離股內旋動脈，該部位骨折很少導致ONFH，但是在行髓內釘固定術後有可能發展為ONFH[18,20,21]。閉合復位治療的非移位股骨頸骨折也可導致ONFH，近期研究顯示應用閉合復位治療股骨頸骨折，5年後關節置換術發生率為10%[22]。在兒童患者中，ONFH可能是由梨狀肌入路進行順行髓內釘固定引起的[23]。
1.2 皮質類固醇 皮質類固醇被認為是導致無創傷性ONFH的最常見原因，其確切機制尚不清楚[24,25]。2015年，Mont等[26]發表的一篇薈萃分析發現，高劑量皮質類固醇激素（每天使用超過20 mg潑尼松）與ONFH有確切的關係[26-30]，對此最被認可的理論是皮質類固醇造成骨髓中的脂肪堆積，導致骨內壓增高和血流量減少[31]。這一概念被稱為多重命中理論，即皮質類固醇改變骨骼穩態，損傷骨細胞，影響血液流動。Wang等[31]發現多能幹細胞分化為脂肪細胞的數量增多，同時Ⅰ型膠原和骨鈣素信使RNA表達降低。在動物模型中，皮質類固醇抑制血管生成並促進出現高凝狀態，這可能導致血管內血栓形成，進而導致ONFH。
1.3 酒精 過量飲酒與ONFH的關係在近1個世紀已被廣為接受，但其確切機制尚不清楚[32-34]。動物研究顯示，過量應用酒精可使動物模型的骨內脂肪生成增加，造血功能下降，這可能會導致骨細胞損傷和ONFH[35,36]，儘管隨著飲酒量的增加，股骨頭壞死風險隨之升高，但並沒有準確的閾值[37]。同時，酒精性ONFH的患病率還與遺傳易感性、環境因素及其他疾病併發症有關。
1.4 血液系統疾病 惡性血液病引起ONFH，通常是由於血管內閉塞所致[38]。這一類ONFH常發生於鐮狀細胞病患者中，因為鐮狀紅細胞阻塞股骨頭血管。Hernigou等[39]研究表明，與其他非創傷性病因相比，鐮狀細胞病導致的ONFH臨床進展更迅速。除上述原因外，ONFH也可能與妊娠、炎性腸病、惡性腫瘤、痛風及吸菸有關。
2 股骨頭壞死的診斷
2.1 體格檢查 體格檢查對於可疑ONFH具有很好的診斷價值，患者通常以髖部不適、臀部或膝關節疼痛為主訴就診。ONFH體格檢查的典型表現為髖關節內旋疼痛，當髖關節內旋嚴重受限時，則提示可能已經發生了股骨頭塌陷。
2.2 影像學檢查 雖然早期ONFH可能在平片上呈陰性結果，但其仍是ONFH的首選影像學檢查方法[40]，在雙側髖關節正位片和蛙氏位上，可以觀察到股骨頭囊性和（或）硬化變化，呈新月徵，主要是由於骨壞死引起的軟骨下骨折以及修復過程所致。MRI是高度可疑股骨頭壞死且X線檢查結果呈陰性患者的首選檢查方式，通常在T1加權圖像上呈現低強度信號，其對檢測早期ONFH具有99%的靈敏度和特異度，是現階段影像學診斷中最為有效的方法。
ONFH有許多保守治療方法，限制性負荷活動對於緩解症狀十分有效，對於預防塌陷也具有一定的作用，但似乎並不能有效阻止疾病進展[41,42]。目前，ONFH的藥理學和生物物理治療主要處於試驗階段，由雙膦酸鹽、抗凝血劑、血管擴張劑、他汀類藥物組成，雙膦酸鹽可以降低破骨細胞活性，理論上可以通過抑制壞死區域周圍骨吸收來預防早期ONFH患者的股骨頭塌陷。2016年，一項薈萃分析隨機臨床試驗發現雙膦酸鹽治療ONFH在統計學方面未見顯著改善[43]。2018年，一項薈萃分析結果顯示儘管動物模型結果有所改善，但人類應用這一方法結果並不理想[44]。鑑於雙膦酸鹽可能產生不良反應，如頜骨壞死，因此其在常規推薦用於早期ONFH治療前，還需進行更明確的研究。
3.1 體外衝擊波療法在股骨頭壞死治療中的應用現階段，體外衝擊波療法（extracorporeal shock wave therapy，ESWT）已被用於治療ONFH，包括液電式衝擊波、電磁式衝擊波等，目前對於能量水平和治療次數選擇尚無統一結論。最近，一些研究報道顯示ESWT可有效治療ONFH[45-47]。2005年，Wang等[46]比較了23例（29髖）採用ESWT治療的ONFH患者（28 kV，6000次衝動）和25例（28髖）採用核心減壓聯合非血管化腓骨移植治療的患者，平均隨訪25個月，ESWT組患者視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）和Harris髖關節評分均較治療前顯著改善（P均＜ 0.001）。ESWT在短期內顯示出較核心減壓聯合非血管化腓骨移植治療更加有效的優勢。一項研究納入了17例雙側ONFH患者，一側接受ESWT治療，另一側接受髖關節置換術，結果顯示兩種治療方式均可改善疼痛和功能評分，13例（76.5%）患者ESWT治療側VAS和Harris髖關節評分均優於髖關節置換術側，4例（23.5%）患者ESWT治療側與髖關節置換術側相當[48]。表明ESWT較髖關節置換術具有更好的功能結果和更高的患者滿意度。早期ONFH患者存在缺血性壞死區或股骨頭塌陷的風險[47,48]。2012年，Kusz等[49]招募了9例國際骨微循環研究協會（Association Research Circulation Osseuse，ARCO）分期為Ⅰ～Ⅲ期的ONFH患者並給予衝擊波治療。在該研究中，研究人員選擇ONFH壞死區中的4個點進行治療，其中每一點在0.4 mJ/mm2能流密度下接受1500次治療，共治療5次。結果顯示，大多數患者在隨訪6周時生活質量有了極大改善，但仍有部分患者在隨訪6個月時表現為疼痛加劇和髖關節功能惡化。Vulpiani等[47]對應用ESWT治療的早期ONFH患者進行2年隨訪，共有36例ONFH患者在0.50 mJ/mm2能流密度下接受治療，結果表明對於ARCO Ⅰ期和Ⅱ期的ONFH患者，ESWT在預防壞死區域進展和控制疼痛方面具有更好的效果。一項應用ESWT和鑽孔減壓術治療早期ONFH的研究，其隨訪週期為8 ～ 9年，結果顯示，ESWT組患者治療優良率為76%（22/29），治療效果一般或較差的患者佔24%（7/29）；手術組患者治療優良率為21%（6/28），治療效果一般或較差的患者佔79%（22/28）[50]。上述結果表明，在長期隨訪中，應用ESWT治療的早期ONFH患者較應用鑽孔減壓術的患者治療效果更好。
3.2 體外衝擊波療法在系統性紅斑狼瘡股骨頭壞死中的應用 系統性紅斑狼瘡（systemic lupus eryth ematosus，SLE）患者需經常接受激素治療，是ONFH的高危人群[51,52]。Lin等[53]研究顯示，1例19歲的SLE女性患者發生雙側激素性ONFH，應用ESWT（0.474mJ/mm2）治療後取得了滿意的效果。該研究對患者進行了為期3年的隨訪，結果顯示，患者在日常生活中雙髖部未出現任何不適或疼痛。MRI檢查顯示骨髓水腫明顯減輕，雙側股骨頭並未塌陷。X線和MRI檢查結果顯示，ONFH分期未進一步惡化。一項納入15例SLE患者（26髖）和24例非SLE患者（29髖）應用ESWT治療ONFH的研究結果顯示，12%的SLE患者接受了髖關節置換術，14%的非SLE患者接受了髖關節置換術，二者比較無顯著差異[54]。SLE患者和非SLE患者的疼痛評分和功能評分均無顯著差異。這些結果表明，對於SLE患者，應用ESWT治療ONFH同樣有效。
3.3 體外衝擊波療法治療股骨頭壞死的機制 ESWT治療ONFH的確切機制目前尚不清楚。2008年，Wang等[55]對ESWT治療ONFH的機制進行了研究，14例患者在行髖關節置換術前接受ESWT治療。病理結果顯示，行髖關節置換術前接受ESWT治療的患者股骨頭中細胞增殖更為活躍。免疫組織化學分析結果顯示，與常規接受髖關節置換術的患者比較，在行髖關節置換術前接受ESWT治療的患者血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板內皮細胞黏附分子（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1/CD31）、無翅型MMTV整合位點家族成員3（wingless-type MMTV integration site family member 3，Wnt3）、增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear Antigen，PCNA）顯著增加（P均＜ 0.01），而血管內皮細胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）和分泌蛋白顯著減少。上述結果顯示，應用ESWT治療後可引發股骨頭內骨組織的再生效應。動物實驗顯示，ESWT治療後可以顯著增加人骨成型蛋白2（human bone morphogenetic protein 2，BMP-2）的mRNA和蛋白質表達，同時上調股骨頭負重區軟骨下骨中VEGF表達。Ma等[56,57]應用ESWT作用於兔股骨頭壞死模型，發現ESWT可促進VEGF蛋白及其mRNA的表達。VEGF作為一種促進血管內皮細胞有絲分裂的因子，能夠直接刺激血管內皮細胞增殖，促進血管新生，增加血管通透性，改善局部血供，從而在骨組織修復過程中發揮重要作用。Ma等[56,57]在另一項研究中發現，ESWT作用後可增加BMP-2的生成和mRNA表達。BMP-2是骨骼發育和修復的一種重要調節因子，可以動員骨祖細胞，促進成骨細胞分化，進而誘導骨形成。對ONFH患者股骨頭內的骨髓基質細胞在體外應用ESWT干預，與對照相比，ESWT可以顯著上調細胞增殖及VEGF、鹼性磷酸酶、BMP-2、RUNX2、骨鈣素mRNA的表達。其結果與上文介紹的動物實驗結果基本一致[55,58]。
4 總結
ESWT作為一種新的治療手段，且為保守治療方式，在ONFH治療方面具有具大潛力。動物實驗顯示，ESWT能夠誘發一系列生物反應和分子變化，包括血管新生和組織再生。但關於ESWT治療ONFH的劑量、時間、頻率及能流密度等問題仍需通過多中心、隨機、雙盲臨床試驗來提供更多證據。
參考文獻（略）
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