帖木兒率領二十萬東征大軍，渡過錫爾河，並要求統帥東征右路軍大軍的孫子哈里勒，在三月初拿下蒙古。哈里勒是帖木兒孫子，在帖木兒家族，是最年輕有為的將領，曾跟隨帖木兒東西征伐，屢立戰功。
但在這期間，野心勃勃的帖木兒，卻遇到了三件煩心事。
第一件事：行軍途中，遭遇極低氣溫的暴風雪，帖木兒作為大軍補給，驅趕隨行的牛羊，不堪寒冷凍斃大部。
第二件事：這一時期地球、土星、水星連珠，在遠征大軍隨行的占星師，說不利與兵。
第三件事：帖木兒孫輩中，最優秀的統帥，哈里勒瘋狂愛上自己的女僕，為此哈里勒患上“少年懷特之煩惱”，茶飯不思，無心率兵打仗。這引起帖木兒極大不滿。
最終，帖木兒這支遠征大軍，克服種種困難，前鋒在2月下旬到達別失八里，此地距離大明帝國在西部第一個軍事重鎮哈密衛，距離只有400公里。
大明帝國派出的細作，偵知帖木兒大軍東征，報告給了明成祖朱棣。朱棣非常重視，派出甘肅總兵宋晟，寧夏總兵官何福加強戒備。宋晟是大明開國將領，曾跟隨朱元璋轉戰江西、廣西等地，戰功赫赫，四次出鎮涼州，前後長達四十餘年，期間多次打敗北元及西域各國的進犯。
明成祖對宋晟很信任，把自己兩個女兒安成公主、咸寧公主，嫁給宋晟兩個兒子。
在帖木兒遠征大軍，困於暴風雪之際，大明帝國也沒閒著，西部各衛所，“練士馬、謹斥堠、計糧儲”，厲兵秣馬，枕戈待旦。
當時世界上兩個最強悍帝國之間，戰事一觸即發。
帖木兒為了遠征大明，忍辱藩屬，精心準備了三十年。大明明成祖朱棣也不是吃素的，明成祖一生五次征伐蒙古北元，並不畏懼如日中天的帖木兒帝國。
1405年2月18日，正在進軍的哈里勒，突然得到消息：72歲的帖木兒已經在訛答剌去世！
關於帖木兒的死有多種說法。有一種說法，是帖木兒得了瘧疾，不治身亡。另一種說法，是帖木兒飲酒爆量，最終死於烈性的阿拉克燒酒。
據說，帖木兒說的最後一句話是：“不要向敵人示弱！拿緊你們的……劍！”
帖木兒東征大明帝國的行動，就這樣隨著他的離奇死去，煙消雲散。
帖木兒死後，帖木兒帝國陷入了混亂。帖木兒的孫子與帖木兒子為爭汗位，開始了幾年混戰。
帖木兒帝國和大明帝國之間，未開啟的世紀大碰撞，可以看做是東西方兩個超級強國之間，史詩級的大沖撞。兩個同處於國力上升期的帝國，如果戰事發生，完全可以改變雙方的歷史的走向。
但這一切卻隨著帖木兒的離世，輕輕散去，猶如從未發生過一樣。歷史就這樣，惡作劇般地拐了一個大彎。
公元1407年，繼承帖木兒帝國王位的哈里勒，派出使臣出使大明，表達修好之願望，同時放回十餘年前，被帖木兒扣留的楊德文和傅安等明朝使臣，並派兵護送回到大明。
這支十餘年前出使帖木兒的使團，出使時，有一千五百人，歸來僅剩下十七人。可還是終於迴歸祖國，對哈里勒，“舉朝皆感其忠義”。
明成祖在得知帖木兒帝國內，依然陷足其國內的汗位爭奪戰時，決定採納大臣的建議：“派使節，熄其兵火，宣示天朝威德”。
公元1408年，明成祖朱棣派出郭驥為使節，率團出使帖木兒帝國，並帶去自己的親筆書信。郭驥此前曾出使過帖木兒帝國，此行的目的，是宣示天朝威德，熄其兵火。
帖木兒曾嘲笑朱元璋兒子和孫子，為爭奪皇位打的不可開交，沒想到在他死後，同樣的劇情，也在自己兒子和孫子上演。帖木兒沒有把王位傳給兒子，居然也是傳給了自己的孫子馬黑麻。看起來隔輩親，不唯獨我大中華所獨有。這位馬黑麻是帖木兒長孫，能力居然和建文帝朱允炆也很接近，帖木兒和朱元璋一樣，安排了一群老臣輔佐馬黑麻長孫。
有趣的是，和朱允炆一樣，馬黑麻居然也有一個戰功卓著，聲名赫赫的叔叔。和朱允炆不一樣的是，馬黑麻還有一個能打仗的堂弟哈里勒。後面的劇情要比朱棣和朱允炆精彩多的多：哈里勒擊敗了堂兄，王位指定繼承人馬黑麻，而後他們的叔叔沙哈魯摘了桃子，搶佔了王位。
具體過程，可以查閱資料，這裡不再贅述。
郭驥來到帖木兒帝國，此時的王位已經被哈里勒那位叔叔沙哈魯奪得。這叔侄二人，都有同大明修好的強烈意願，在郭驥的調解下，沙哈魯將被囚禁的哈里勒釋放。
1409年，正式成為帖木兒國王的沙哈魯，再次派使團至覲見朱棣，送上豹子，獅子等貢品。帖木兒帝國正式恢復了和大明帝國的“宗藩”關係，兩國就此修好。
帖木兒這次未能成行的東征，引發了此後無數史學者、歷史愛好者們的激烈討論，爭論的焦點在於這兩個世紀之戰，如果開戰，誰會勝利的問題。
對帖木兒而言，東征大明帝國，對他自身意義重大。帖木兒一直以成吉思汗自居，但蒙古部族，一直有非黃金家族傳人，不能做蒙古大汗的傳統。帖木兒自比成吉思汗，蒙古各系，並不認可。
因此帖木兒精心準備幾十年的東征，目的並非僅僅是大明帝國，還有大明北方，漠北深處的蒙古各部。只有臣服了大明王朝和蒙古各部，帖木兒的成吉思汗夢，才可以名正言順。
但帖木兒的野心，能否在遠征中得到實現，卻是個很大的疑問。帖木兒不僅要面對幅員遼闊人口眾多，以逸待勞的大明王朝，還要面對沿途西域各國，北元瓦次各部。當時瓦剌被馬哈木、禿孛羅等把持，都與大明是藩屬關係。而帖木兒是信奉某教的入侵者，勢必會遭到這些沿途國家的強烈阻擊。
最主要的是帖木兒帝國內部的權力爭鬥。帖木兒在中亞臣服的那些地區，多有不穩的內部因素。而且帖木兒帝國周圍，也是強敵環伺。
明成祖為了防範帖木兒的入侵，不僅為甘肅和寧夏補充了火藥兵器，還進一步加強了寧夏的軍事力量，並任命了兩名將領駐守延安靜觀其變。
大明當時可以動員的軍隊，大致有110萬，而帖木兒能動員的軍隊，是70萬。帖木兒率領的二十萬大軍，並不足以攻擊國勢日盛的大明帝國。即使二十萬帖木兒的遠征大軍，後勤補給也是數目驚人，如果帖木兒的遠征，陷入和大明軍隊的持久戰，則基本可以確定必敗無疑。
當時大明皇帝，是明成祖朱棣，毫不畏戰。朱棣駐守北疆，本來也是奉朱元璋旨意與蒙古人作戰，他一生五次進攻北元，是為了不起的軍事家。因此朱棣也被稱為永樂大帝
十六年後的1421年，盛世王朝的大明皇帝朱棣，邀請帖木兒國，觀禮明帝國的閱兵典禮，帖木兒曾經的副使蓋蘇耶丁，作為帖木兒帝國的使節，來大明。
觀禮完大明的閱兵後，蓋蘇耶丁給明成祖朱棣下跪，並獻出帖木兒東征時的坐騎，表示敬意。
蓋蘇耶丁回國後寫到：
我不得不承認，大帝（帖木兒）死在東征的路上是一件幸運的事情，這使他保全了一生的英名。
帖木兒一生罕有敗績，作為了解他的副手主將，說出這樣的話，可見當時的大明帝國軍容和威儀，非同小覷。
這也是為什麼永樂大帝，有鄭和下西洋的壯舉。
帖木兒帝國最終分崩離析，帖木兒的子孫們有的互相殘殺，有的紛紛出逃。
其中的巴布爾，逃出帖木兒後，殺向印度，他征服了印度，在那裡建立了莫臥兒帝國。
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