​談及癌症，我們會對它有怎樣的固有印象？

藥價高昂、療效甚微、患者痛苦，以及慢性的“死亡宣判”？

長達百年來，人類在與癌症的拉鋸戰中雖有所收穫，但始終沒能徹底制服這頭在人體內肆虐的兇猛野獸。然而病魔的肆虐並不是永恆的，就像肺結核、天花病毒這樣逞兇一時的疾病，癌症也有被終結的時候。

最近幾年，隨著免疫治療藥物的發展，癌症治療格局發生了革命性的變化：一部分晚期癌症患者得以長期生存，輕輕鬆鬆跨過5年考驗，迎來治癒曙光。

沒有誰能想到，如今像風暴一般席捲癌症治療領域的免疫藥物，竟來自一百年前的一位落魄外科醫生。

1. 一生落魄，癌症免疫學之父威廉·科利的堅持與失意

如果沒有這位“大鬍子”和他的家人，我們的癌症治療或許將面臨另外一番光景。

他叫威廉·科利，在研發出“科利毒素”前，他是一名美國主流的外科醫生。在經歷了對一位17歲的小姑娘，伊麗莎白·丹希爾的治療失敗後，他產生了巨大的挫敗感。作為一名外科醫生，他發誓要找到一種可以徹底治癒癌症的方法。

轉機很快來了，在翻閱其他癌症治療記錄的時候，威廉找到了一份特殊的病例：一位叫做斯坦的德國移民罹患癌症後，感染了一種由鏈球菌引起的嚴重疾病。由於當時還沒有抗生素，斯坦經歷了長達幾天的高燒。當高燒終於退去後，斯坦的腫瘤竟也奇蹟般的消失了。

威廉為此非常興奮，在找到了大量的類似病例後，他認為通過鏈球菌就能“以毒攻毒”幹掉癌症！（當時人類還基本不知道免疫系統的存在）。

說幹就幹，這位大膽的美國外科醫生，自己蒐集了一些鏈球菌活細菌，給他的第一位試驗對象進行了注射。幸運之神第一次就站在了威廉這邊，在向患者的腫瘤部位注射了十餘針鏈球菌後，患者患上了嚴重疾病併發燒到41度，伴隨著發燒，患者的腫瘤開始逐漸縮小，兩個禮拜後腫瘤完全消失了！

威廉由此開始了他的探索之路，並研發出了更安全的配方：鏈球菌和粘質沙雷菌的滅活體，命名為“科利毒素”。儘管限於當時的時代背景，“科利毒素”的有效率並不高，但窮盡威廉一生，他仍然治癒了很多癌症患者。

但遺憾的是，由於“科利毒素”並沒有一個標準，全憑威廉自身的經驗，加之通常伴有嚴重的副作用，有的患者甚至還沒來得及生效就因嚴重的感染離世了，“科利毒素”並未得到美國主流醫學的認可，甚至威廉所在醫院的院長，本身就是“科利毒素”最大的反對者。

1936年，治療理念沒有得到認可的威廉去世了。而這個時刻，在免疫治療的百年發展歷程中已經度過了40年。

2. 轉機乍現，落魄醫生的女兒接過衣缽，癌症免疫發揚光大

威廉去世後，癌症免疫學最重要的人物出現了——海倫·科利，威廉·科利的女兒。

在整理父親的遺物時，海倫意外的發現了父親的研究手稿，她意識到：如此重要的研究成果，不能就這樣隨著父親的離開而被淹沒。於是，這位從未學過醫的門外漢，開始了長達一生推廣癌症免疫的道路。

海倫前前後後共碰壁了十餘年。在這些年間，她嘗試過無數方法，也聯繫過無數頂尖的研究者們，但門外漢+一位女性的身份，讓她碰壁無數。（事實上，通過十年的研究，海倫早已不是一個醫學門外漢了，甚至超前性的提出了“科利毒素”是通過免疫系統起效的理論）

1953年，海倫終於說服了一些研究者，成立了“癌症研究所”，並吸引了一些年輕科學家們加入，包括癌症免疫的傳奇人物——

埃德·奧爾德。

在這個“癌症研究所”中，癌症免疫的秘密一一被揭曉，埃德·奧爾德在後面的50年內，做出了一系列革命性研究成果，發表了800多篇研究論文，極大地推動了基礎免疫學和癌症免疫學發展。他沒有得過諾貝爾獎，但所有人都必須承認，他是對整個癌症免疫學的貢獻最大的人之一。

癌症免疫學，從這一刻開始邁入了快車道。

3. 飛速發展的癌症免疫療法讓癌症治癒成為可能

1950年代開始，癌症免疫學進入了快車道。

• 1959年，使人類遠離結核病噩夢的結核桿菌疫苗“卡介苗”被發現，它能抑制腫瘤生長，是腫瘤免疫治療走向臨床應用的第一步，現在廣泛用於淺表膀胱癌一線治療；
• 1992年，日本教授本庶佑的團隊發現了PD-1蛋白，1996年美國教授詹姆斯.艾利森團隊發現CTLA-4可以抑制免疫細胞激活的作用，兩人也因此一起獲得了2018年的諾貝爾醫學獎；
• 1999年，華人科學家陳列平發現了B7-H1（也叫PD-L1），隨後積極推動了PD-1/PD-L1藥物的臨床開發；
• 2011年，首個CTLA-4抗體藥物誕生，Y藥，實現了黑色素瘤的生存延長；
• 2014年，兩個PD-1抗體藥物O藥和K藥成功上市；
• 2018年，PD-1抗體登陸中國，國產藥物也陸續上市，中國癌症治療進入了“免疫時代”；

如今，PD-1/PD-L1抗體藥物不斷地刷新著癌症患者生存數據，讓“治癒癌症”變成了現實，這也是對一百多年來無數免疫學家研究工作的肯定。

肺癌：5年生存率提高了5倍

對於全球死亡率和發病率最高的肺癌，兩個明星PD-1抗體藥物（K藥和O藥）都發布了5年生存率數據：之前，只有3-5%的無突變晚期肺癌患者可以活過5年，而PD-1抗體可以提高到15-23%。

2019年6月，美國腫瘤學會年會（ASCO）公佈的K藥用於肺癌患者的5年生存數據：其他治療失敗後使用K藥，有15.5%的患者活過5年；而診斷肺癌後直接使用K藥的患者，23.2%的患者能活過5年。

2019年9月，世界肺癌大會（WCLC）公佈了O藥用於晚期肺癌二線治療的5年生存期數據：使用傳統化療，只有2.6%的患者活過5年；而使用新藥PD-1抗體Opdivo，13.4%的患者活過了5年。

除了晚期肺癌（四期），對於相對早期的肺癌（三期），另一個明星藥物Imfinzi（I藥）在6月的ASCO會議中公佈生存期數據：

3年生存率57%。由於免疫治療的長尾效應，有專家預測I藥可能讓50%的三期肺癌患者活過5年，我們也會持續關注。參考：

當然，除了肺癌，黑色素瘤患者也獲益於免疫治療。

2019年10月，歐洲腫瘤學會年會（ESMO）兩個免疫抑制劑的“強強組合”O藥+Y藥也

刷新了晚期黑色素瘤一線治療5年生存率過半的記錄，從曾經晚期黑色素瘤5年生存率僅有5%，提高了近10倍。參考：

我們也期待更多其它癌症的生存期數據，希望免疫治療這扇大門給更多患者帶來希望和光明。

4. 展望未來，免疫治療新技術正在創造更多的治療奇蹟

PD-1/PD-L1抗體藥物引領了一股癌症免疫治療的新浪潮，有更多的科學家們投入了免疫治療研究中。細胞免疫治療也成功進入臨床運用，這個過程中伴有微笑和淚水的故事。

2016年 5 月，大學生魏則西的在治療過程中不幸去世全國轟動，他所接受的治療是一種簡稱為 “DC-CIK” 的腫瘤免疫細胞治療，被無良的商家和昧心的假醫生合謀欺騙，支付了鉅額的花費，病魔依然肆虐後不幸去世。

然而，遠隔重洋，另外一個正能量的故事已經上演。

2012年， 賓夕法尼亞大學的 Carl June 教授，開始了一項叫做嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法應用於兒童急性淋巴細胞白血病的研究，治療的第一個病人是一個名叫艾米麗的7歲女孩，原本無藥可治的艾米麗在接受治療後奇蹟般獲得了新生，現在依然健康快樂地活著，這項療法也已經上市，希望能惠及更多的癌症患者。

同時，新一代的免疫治療靶點也在冉冉升起，比如目前正在臨床試驗階段的針對TIM3/TIGIT/Siglec15等靶點；還有以PD-1為基礎的聯合治療手段，也不斷在各種癌症中創造奇蹟，例如侖伐替尼+K藥的“王炸”組合讓肝癌治療邁向了2.0時代，參考：

除此之外，科學家們還放眼至更復雜的和更個體化的腫瘤新生抗原（neoantigen）的研究，“狡猾”的腫瘤細胞在不同癌症之間，不同患者之間都可能完全不同，更有個體定製療法就像對腫瘤細胞撒下天網，並一舉“殺死”。

發展到今天，歷經百年，腫瘤免疫治療已經從最初的不知道原理的嘗試，發展到以PD-1抗體治療為主的免疫治療在逐步實現癌症的臨床“治癒”，過程雖有曲折，但是我們在經歷著一個最好的時代，也期待更多癌症治療方法能使患者向5年，10年，15年，甚至更長的生存邁進。

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1. Five-YearOverall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-CellLung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001Study

2. Bristol-MyersSquibb announces pooled five-year survival results for Opdivo (nivolumab) inpreviously-treated advanced non-small cell lung cancer patients [news release].Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb. Published September 10, 2019.https://bit.ly/2lMwm5O. Accessed September 10, 2019.

3. LBA68_PR– Larkin JMG, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. 5-year survivaloutcomes of the CheckMate 067 phase 3 trial of nivolumab plus ipilimumab(NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma.

4. https://www.ascopost.com/issues/may-25-2019/emily-whitehead-celebrates-7-years-cancer-free/