11月5日，武田（Takeda）制药有限公司和MD安德森癌症中心（MD Anderson）宣布了一项独家许可协议和研究协议，以开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR NK细胞疗法，用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症。
根据协议，武田将获得MD Anderson的CAR NK平台的访问权，并拥有其已商业化的多达四个程序的专有权，其中包括针对CD19的CAR NK细胞疗法和针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR NK细胞疗法。武田与MD Anderson还将开展研究合作，以进一步开发这些CAR NK计划。
▲ Katy Rezvani，MD（图片来源：mdanderson.org）
医学博士Katy Rezvani说：“我们的愿景是开发一种病人可以在门诊现场使用的CAR NK细胞疗法，来改善现有的治疗方式，从而使更多的患者得到有效、快速和最小毒性的治疗。而武田在血液系统恶性肿瘤方面的专业知识以及致力于开发下一代细胞疗法的规划，可以帮助我们团队推进CAR NK细胞疗法的发展。”
CAR NK细胞疗法
NK（naturalkiller）细胞是人体先天免疫系统的一部分，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是身体正常的癌症对抗储备，因此得名自然杀伤细胞。
它与获得性免疫系统中的细胞毒性T细胞，扮演着相近的角色。但它们之间不同的是：通常情况下，细胞毒性T细胞需要检测到病毒细胞表面的MHC，才会引起细胞因子的释放，进而导致靶细胞裂解或凋亡；而NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下，识别这些细胞并进行快速的免疫响应。对于那些失去自身标记的MHC-I型的细胞，NK细胞不经过激活就可以进行杀伤。而这些细胞通常是有害但不能被其他免疫细胞发现并消灭的。
▲ NK细胞主要功能（图片来源：mdanderson.org）
为了避免对健康组织细胞造成误伤，NK细胞通过表达KIRs (immunoglobulin(Ig)-like receptors)、CD94–NKG2和MHCI-peptide结合来负调控活性。当NK细胞识别MHC所呈递peptide为自身抗原肽时，启动抑制信号，阻止NK对自身健康细胞的杀伤(图1-a)。一旦肿瘤细胞或其他损伤的细胞为逃逸获得性免疫追杀而下调MHC消除抑制信号，NK细胞恰好可以通过某些激活信号杀伤靶细胞(missing self) (图1-b)。即使存在抑制信号，NK细胞也可以通过启动强激活信号通路，来激活NK细胞杀伤靶细胞(图1-c)。NK细胞直接通过肿瘤细胞表面富集的IgG抗体启动ADCC功能，直接杀伤肿瘤细胞，ADCC也是NK细胞杀伤靶细胞的主要方式(图1-d)。
基于NK细胞MHC非限制性、泛特异性识别和杀伤靶细胞及快速应答的特点，科学家研发出了CAR NK细胞疗法，增强了NK细胞靶向杀伤肿瘤细胞的能力，这使其在肿瘤免疫治疗的应用上被寄予越来越多的关注和期待。
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MD Anderson的CAR NK平台
为了加快过继性细胞疗法（ACT）的进程，在B细胞淋巴瘤的治疗中，MD Anderson癌症中心从早期的CD19 CAR-T细胞治疗模式转向了对癌细胞具有更强杀伤力、并且治疗后不会产生异常反应的CAR NK细胞疗法，并因此获得了成熟的ACT平台。
2017年6月，他们利用脐带血诱导分化出了NK细胞，并进行嵌合抗原受体改造，用逆转录病毒载体修饰CAR NK细胞，插入了识别CD19的CAR，并以传递基因增强其攻击特定肿瘤细胞的效力（其中CD19 CAR增加了细胞对B细胞恶性肿瘤识别的特异性，而免疫细胞因子IL-15增强了CAR NK细胞在体内的增殖和存活）。
这项细胞疗法被用于治疗复发或者耐药性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）以及非霍奇金淋巴瘤，并且试验已经进入临床Ⅰ、Ⅱ期阶段。该癌症中心计划未来将使CD19 CAR N细胞疗法应用于门诊。
武田：加速开发下一代CAR细胞疗法
自CAR细胞疗法出世后，就引起了国内外各大医药人士的高度关注，总部位于日本大阪的武田制药也不例外。近两年，该公司可谓是抓住各种机会，与各大企业相继开展关于T细胞免疫治疗的合作，不断推进CAR细胞疗法的进程。
▏▏合作一：GammaDelta Therapeutics
2017年5月，武田和GammaDelta Therapeutics宣布建立战略合作关系。该合作旨在基于人体组织中的γδT细胞的独特特性，开发新型的T细胞平台。两家公司计划使用这个新颖的平台来发现和开发新的免疫疗法，以治疗广泛的癌症，包括实体瘤和自身炎性疾病。
▏▏合作二：Noile-Immune Biotech
2017年9月，在美国食品和药物管理局（FDA）批准首个CAR-T疗法诺华公司的Kymriah 之后不久，武田和生物技术创业公司Noile-Immune Biotech （Noile）签署了开发CAR-T疗法的协议。
武田和Noile在现有的研究合作背景下，加强了他们的关系，并行使了一项选择权。它获得了NIB-102和NIB-103两种资产的独家授权，用于治疗各种实体肿瘤适应症；并利用本公司专有的“Prime”（增殖诱导和迁移增强）CAR-T平台，与Noile共同开发CAR-T细胞疗法。
▏▏合作三：MSKCC
武田将与纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）合作，发现和开发新型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品，用于治疗多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和其他实体肿瘤适应症。
这项广泛的、多方面的合作将由CAR-T疗法的先驱Michel Sadelain博士共同领导，他是 MSKCC细胞工程中心的主任，同时也是被新基（Celgene）以90亿美元收购的Juno Therapeutics的科学创始人。
▏▏合作四：Crescendo Biologics
在与Crescendo Biologics的第三笔交易中，武田行使其针对肿瘤学的Humabody®许可的选择权，以评估Humabody® VHs用于开发新型CAR-T疗法。武田表示，该开发将“利用单域肿瘤靶向结合物的独特性质，作为传统单链可变片段（scFv）方法的替代方案”。
▏▏合作五：京都大学
2019年7月，武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)宣布将该大学的首个基于iPSc（诱导多功能干细胞）的CAR-T疗法（简称iCART）授权给武田，将由武田对该疗法进行临床开发。 此外，主要负责开发iCART的CiRA的Shin Kaneko博士将继续作为武田对其后续临床开发与应用的参与顾问。
第六项合作便是此次与MD Anderson宣布的这项关于开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR NK细胞疗法协定，用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症。
结语
不难看出，武田对CAR细胞治疗研发领域的推动非常强劲。武田制药公司研发部总裁Andy说：“我们需要迅速而有目的地开展工作，因为我们打算在2021年启动对CD19 CAR NK的关键研究。”未来期待该公司带来更多CAR细胞疗法的突破。
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1.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2019/takeda-and-md-anderson-announce-collaboration-to-accelerate-the--development-of-clinical-stage-off-the-shelf-car-nk-cell-therapy-platform/
2.https://www.takeda.com/zh-cn
3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/52029346
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