东汉末年，曾经辉煌无比的大汉王朝，在桓、灵二帝的祸祸下迅速衰败。纵观朝野内外，汉廷之中先有外戚把政，后有宦官乱政，加之党锢之祸与卖官鬻爵的发生，使得朝野内外不得安生，天下处于一片动乱中。不过在这时期，东汉方面却也并非一无是处，如曾侵扰、祸乱大汉长达一百余年的羌人之乱便在此时平息。
羌族源于古羌，历史悠久，是我国西部的一个古老民族。东汉时期，羌族分为东羌与西羌，由于其游牧特性及尚武风俗，当时羌人全民皆兵，人人尚武善射。随着汉朝日益腐败，青海、甘肃一带的羌族举兵三万反叛，并攻城掠郡，声势浩大。汉廷虽数次派兵征剿，但却鲜有进展，数年都未能平息叛乱。
为此，汉桓帝无奈下达诏令，命朝中公卿选出优秀人才为将，派往西北平叛，段颎也在这个时期被推举，以非常亮眼的战绩，快速平定羌人叛乱，令朝野赞叹，羌族畏惧。
公元159年，烧当、烧何、当煎等八个部落联合引兵叛乱，直攻陇西。段颎临危受命被派往边境，仅以一万余人便将八部联合击溃，并斩敌2000，俘获万余人，战果辉煌。时隔半年，羌人再度联合，他们攻破巨鹿坞，并将城中百姓及官吏尽杀。随即，羌人叛乱进一步扩大。上千个部落联合起来，与段颎的部队展开激战。此战段颎兵力远不及羌人。战至激烈，段颎下马持刀与敌搏杀，足足战到中午刀折矢尽，羌人方才退却。不过此时羌人欲退，段颎却不愿退，杀红了眼的他，带着士兵从白天追击羌人到黑夜，足足奔袭两千里，方才将敌方大将斩杀。
后来他遭到诬陷，曾短暂入狱。但随着羌人的再度崛起，朝廷却又不得不将他请出来，再次派往战场。此后，他辗转征战，将数个强大的羌族部落覆灭，更令一万多个西羌部落投降，自此平定西羌。而猖狂的东羌，也被其一战斩杀1.9万，遂亡国。
纵观其生平180战，他共斩敌3.8万，缴获牛马等42万有余，而己方战死者，则仅仅数百人。借此功绩，他被列入武庙七十二将，也对得起其杀神之名了。
不过，他的大名却不仅只令羌族畏惧，就连其他部族都对他敬畏不已。贾诩因病返乡时，曾碰到一伙叛乱的氐人，而他也因此被抓。然而，正当氐人欲将他处决时，贾诩却靠着一句：我是段颎的外孙！从而哄骗、吓退了氐人，甚至其离去时，都是氐人恭敬送走的！
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