詳解丨臨床之前:美國新冠患者使用新藥瑞德西韋病情緩解全過程

2月2日,據國家藥監局藥品評審中心(CDE)消息,由中國醫學科學院藥物研究所申請進口,跨國藥企吉利德研發的注射用新藥瑞德西韋(Remdesivir)臨床試驗申請已經獲得藥監部門受理。

該臨床試驗即將由北京中日友好醫院在武漢疫區進行。

美國太平洋時間1月31日,權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)在線發表了多篇關於2019-nCoV病例的論文,其中一篇介紹了美國首例確診病例的診療過程以及其接受吉利德科學在研藥物Remdesivir(瑞德西韋)作為同情用藥進行試驗性治療的臨床表現。該患者使用藥物後第二天,病情就出現了迅速的緩解。

作為一款在研藥物,瑞德西韋尚未在任何國家獲得批准上市,在沒有任何已獲批的治療方案的情況下,美國該案的治療醫生權衡了風險和獲益後提出用藥請求,在當地監管機構的支持下,吉利德提供了試驗性藥物瑞德西韋,用於少數2019-nCoV感染者的急症治療。

“儘管目前沒有抗病毒數據顯示Remdesivir(瑞德西韋)對於2019-nCoV的活性,但其針對其它冠狀病毒的有效數據給了我們希望。在體外和動物模型中,Remdesivir(瑞德西韋)證實了對非典型性肺炎(SARS)和中東呼吸綜合徵(MERS)的病毒病原體均有活性,它們也屬於冠狀病毒,且與2019-nCoV在結構上非常相似。”吉利德科學全球首席醫療官Merdad Parsey博士1月31日表示。

論文發表後,案例引發了全球醫學界的熱烈討論。在上述案例中,瑞德西韋表現出了近乎神奇的效果,但不得不指出,目前有效案例只有此例一個案例,其安全性和有效性也未被證實。

在瑞德西韋即將在武漢啟動臨床試驗之際,記者根據《新英格蘭醫學雜誌》報道,全面整理了該患者全部診療過程。

問診並取樣

1月19日,一名35歲的男子出現在美國華盛頓州斯諾霍米什縣的一家急診診所,有4天的咳嗽和主觀發燒史。病人到診所檢查時,在候診室戴上了口罩。在等待大約20分鐘後,他被帶到檢查室接受了醫生評估。

該男子透露,他在中國武漢探望家人後於1月15日返回華盛頓州。該患者表示,他從美國疾病控制與預防中心(CDC)收到有關中國新型冠狀病毒爆發的健康警報,鑑於他出現的症狀和最近前往過武漢,他決定去看醫生。

除了有高甘油三酯血癥的病史外,病人平素健康、不吸菸。體檢結果顯示,體溫37.2℃,血壓134/87mm Hg,脈搏110次/分,呼吸頻率16次/分,血氧飽和度96%。肺部聽診顯示有支氣管炎,並進行了胸片檢查,未顯示異常。

详解丨临床之前:美国新冠患者使用新药瑞德西韦病情缓解全过程

鼻咽拭子的甲型和乙型流感,副流感,呼吸道合胞病毒,鼻病毒,腺病毒和已知會導致人類疾病的四種常見冠狀病毒株(HKU1,NL63、229E和OC43) 均為陰性。

根據患者的旅行歷史,診所立即通知了地方和州衛生部門。華盛頓衛生部與緊急護理臨床醫生一起通知了CDC緊急行動中心。儘管該患者報告說,他沒有去過華南海鮮市場,在中國期間沒有與病者接觸,但CDC工作人員同意,有必要對患者進行2019-nCoV測試,並根據CDC指南收集了8個標本,包括血清、鼻咽和口咽拭子標本。標本採集後,患者回到家中隔離,並由當地衛生部門進行積極監測。

2020年1月20日,CDC證實,該患者的鼻咽和口咽拭子通過實時逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(rRT-PCR)檢測為2019-nCoV陽性。在CDC專家、州和地方衛生官員,緊急醫療服務以及醫院領導和工作人員的配合下,患者被送往普羅維登斯地區醫療中心的空氣隔離病房進行臨床觀察,醫護人員按照CDC的建議採取了必要的防護,如佩戴護目鏡防止飛沫傳播。

2020年1月20日,美國疾病預防控制中心(CDC)證實,該患者的鼻咽和口咽拭子通過實時逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(rRT-PCR)檢測為2019-nCoV陽性。

在疾病預防控制中心主題專家,州和地方衛生官員,緊急醫療服務以及醫院領導和工作人員的配合下,患者被送往普羅維登斯地區醫療中心的空氣隔離病房進行臨床觀察,並由疾病預防控制中心的醫護人員進行治療有關接觸,飛沫和空中防護措施的建議,並帶有護目鏡。

入院時,患者自述持續咳嗽,並有2天的噁心和嘔吐史,沒有呼吸急促或胸痛。生命體徵在正常範圍內。體檢發現患者粘膜乾燥,其餘檢查沒有明顯異常。入院後,患者接受了支持治療,包括2升生理鹽水和昂丹司瓊以緩解噁心。在住院的第2至5天(患病的第6至9天),患者的生命體徵基本保持穩定,除了出現間歇性發燒並伴有心動過速。

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根據疾病日和住院日(2020年1月16日至2020年1月30日)的症狀和最高體溫

患者繼續報告乾咳、乏力。在住院第二天的下午,患者排稀便,腹部不適。晚上第二次排稀便。收集該糞便標本用於rRT-PCR檢測,並收集其他呼吸道標本(鼻咽和口咽)和血清。糞便和兩個呼吸道標本隨後均通過rRT-PCR檢測為2019-nCoV陽性,而血清仍為陰性。

在此期間的治療在很大程度上是支持性的。為了對症治療,患者根據需要接受了退熱療法,包括:每4小時650 mg對乙酰氨基酚和每6小時600 mg布洛芬。在住院的前六天,他還因持續咳嗽而服用了600毫克愈創甘油醚,接受了約6升生理鹽水輸液。

臨床實驗室結果:

住院第3天和第5天(疾病第7天和第9天)的實驗室結果顯示,白細胞減少,輕度血小板減少,肌酸激酶水平升高。

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此外,肝功能指標也有所變化:住院第5天,鹼性磷酸酶(每升68 U),丙氨酸氨基轉移酶(每升105 U),天冬氨酸氨基轉移酶(每升77 U)和乳酸脫氫酶(每升465 U)的水平均有所升高。鑑於患者反覆發燒,在第4天進行了血液培養;迄今為止,沒有任何細菌生長。

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2020年1月22日(患病第7天,住院第3天)的後前胸和外側胸片。

惡化、吸氧、注射瑞德西韋

但是,住院第5天晚上(患病第9天)進行的第二次胸部X光片檢查顯示,左肺下葉有肺炎。這些影像學發現與從住院第5天晚上開始的呼吸狀態變化相吻合,當時患者在呼吸周圍空氣時血氧飽和度值降至90%。住院第6天,患者開始接受補充氧氣,該氧氣由鼻導管以每分鐘2升的速度輸送。開始使用萬古黴素(1750 mg負荷劑量,然後每8小時靜脈注射1 g)和頭孢吡肟(每8小時靜脈注射)治療。

详解丨临床之前:美国新冠患者使用新药瑞德西韦病情缓解全过程

2020年1月24日(患病第5天,住院第9天)的後前胸X線片。

住院第6天(患病第10天),第四次胸部X射線照片顯示兩肺都有底條索狀陰影,這與非典型肺炎相符(圖5),聽診時在兩肺均有羅音。

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前後胸部X光片,2020年1月26日(疾病第十天,醫院第六天)。

鑑於放射線影像學發現,決定給患者吸氧。

由於患者持續發燒、多個部位持續出現陽性2019-nCoV RNA的情況、以及同期相關嚴重肺炎的報道等因素,臨床醫生對該患者使用了研究性抗病毒治療:在第7天晚上開始靜脈注射Remdesivir(瑞德西韋,一種正在開發的新型核苷酸類似物),未觀察到與輸液有關的不良反應。

在發現連續降鈣素原水平正常和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌鼻腔PCR檢測陰性後,第7天晚上停用了萬古黴素,並於第二天停用了頭孢吡肟。

用藥第二天快速改善

住院第8天(患病第12天),也就是注射瑞德西韋后第二天,患者的臨床狀況得到明確改善。停止吸氧,在不吸氧的情況下,血氧飽和度值提高到94%至96%。先前的雙側下葉羅音消失。食慾得到改善,除了間歇性乾咳和鼻涕外,沒有其他症狀。截至2020年1月30日,患者仍在住院治療。他沒有發熱,除咳嗽外,所有症狀均已緩解,咳嗽的程度正在減輕。

報道顯示,治療這名患者的普羅維登斯地區醫療中心(Providence Regional Medical Center)主治醫生George Diaz對該療法的成功表達了樂觀,但仍然謹慎地表示:“儘管在治療之後,這名患者的病情出現了迅速的緩解,但我們依然需要進行隨機對照的臨床試驗,來確定瑞德西韋和其他在研藥物在治療新型冠狀病毒感染上的安全性和有效性。”

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