IL-6明顯增高！最新論文揭祕新冠肺炎患者“細胞因子風暴”

1月24日，《柳葉刀》發表的中國新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染病例首批臨床數據報告指出，在危重病人中可見細胞因子風暴發生。2月3日，最新公佈的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》首次明確推薦應用細胞因子監測伴隨治療，提高療效，減少死亡。同日，李蘭娟院士在央視的採訪中也強調監測患者細胞因子水平的重要性。

免疫系統的日常工作是清除感染，但是大量的SARS-CoV-2對人體產生攻擊，導致人體免疫系統的紊亂，進而傷害宿主。這種極端的免疫攻擊稱之為“細胞因子風暴”，它會引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等迅速大量產生，是引起急性呼吸窘迫綜合徵和多器官衰竭的重要原因。

2月12日，重慶三峽中心醫院的研究人員在預印本平臺medRxiv上發表的一篇文章分析了123例新型冠狀病毒性肺炎患者細胞免疫和細胞因子狀況，預測了細胞免疫水平、細胞因子與患者病情的關係[1]。

研究將123例新冠肺炎患者分為輕、重症兩組，輕症組102例（男55例，女47例），平均年齡43.05 ± 13.12（15～82）歲；重症組21例（男11例，女10例），平均年齡61.29 ± 15.55（34～79）歲。採集外周血，檢測其中淋巴細胞亞群和細胞因子，並進行相關統計分析。

在對淋巴細胞亞群的分析中，研究人員將CD4⁺T、CD8⁺T、B細胞、NK細胞、CD4⁺T/CD8⁺T按低於正常值、正常值內和高於正常值分組，計算相應的患者數量和比例，結果如下。

表一：123例新冠肺炎患者外周血中淋巴細胞亞群分佈

注：括號前為患者數，括號中為比例。（圖片來源：medRxiv [1]）

表一統計顯示：

1. CD4⁺T降低在輕、重症組的比例分別為52.90%和95.24%；CD8⁺T降低在在輕、重症組的比例分別為28.40%和61.90%。可見，重症患者CD4⁺T和CD8⁺T降低比例明顯更高，提示機體對抗SARS-CoV-2感染時，重症患者的T淋巴細胞更易受到抑制。這與Huabiao Chen [2] 在SARS冠狀病毒中的研究結論一致，表明機體在應對同源冠狀病毒感染時的反應方式相同。

2. B細胞減少在輕症組比例為25.49%，重症組比例為28.57%，無顯著差異。

3. NK細胞減少在輕症組比例為34.31%，重症組比例為47.62%，表明SARS-CoV-2感染在一定程度上限制了NK細胞的活性，鑑於免疫佐劑IL-2能提高NK細胞的活性，以上研究結果可為臨床治療提供新的思路和依據。

接著，在對細胞因子狀況的分析中，研究人員將IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TNF 和 IFN 按 0、正常值內（除0以外的正常值）和高於正常值分組，計算相應的患者數量和比例，結果如下。

表二：123例新冠肺炎患者外周血中細胞因子狀況

注：括號前為患者數，括號中為比例。（圖片來源：medRxiv [1]）

表二數據顯示：

1. 重症組21例患者的IL-4、IL-10、IL-17、TNF均在正常值範圍內。

2. TNF 和 IFN 水平在輕、重症組無顯著差異。

3. 輕症組IL-6檢測值為0的比例是55.88%，該現象的原因尚不清楚，可能與感染早期參與體液免疫的Th2細胞抑制有關。此外，IL-6高於正常值在重症組的比例（76.19%）明顯高於輕症組（30.39%），這與李蘭娟院士強調的“細胞因子風暴”概念是一致的，它是疾病由輕症轉為重症的重要原因。目前，已有臨床試驗（ChiCTR2000029765）登記用於評估IL-6受體阻斷劑託珠單抗在新型冠狀病毒肺炎中的有效性和安全性。

最後，這項研究還證明淋巴細胞亞群與細胞因子之間沒有顯著的線性相關。

輕、重症患者間只有CD4⁺T、CD8⁺T、IL-6、IL-10具有統計學意義的差異（表三），提示SARS-CoV-2感染的重症患者免疫抑制更為明顯，這與許多專家的觀點是一致的。

表三：輕、重症患者外周血中淋巴細胞亞群及細胞因子的比較

總結來說，該研究揭示重症患者中常見CD4⁺T和CD8⁺T水平低，而IL-6水平較高，表明T細胞亞群和細胞因子可作為預測病情由輕到重轉變的依據之一，但CD4⁺T、CD8⁺T、IL-6的“警戒值”仍需大量樣本確認。

此外，研究人員推測，本研究的一些結果，如輕症組IL-6值為0的患者比例高達55.88%，兩組患者在IL-17、TNF、IFN和IL-4方面無顯著性差異，兩組患者B細胞和NK細胞均不同程度下降，可能的原因為：（1）在SARS-CoV-2感染的早期，由於病毒變異性強、隱蔽性好，機體無法迅速識別；（2）SARS-CoV-2進入機體後釋放某些特殊因子，干擾機體激活特異性免疫。

相關論文：[1] Suxin Wan, et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines inperipheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP). medRxiv. 2020.[2] Huabiao Chen. Study on immune response of SARS coronavirus-specific cytotoxic Tlymphocytes. Second Military Medical University. 2005.參考資料：1# 託珠單抗在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）中的有效性及安全性的多中心、隨機對照臨床研究（來源：中國臨床試驗註冊中心）

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關鍵字: 細胞因子 論文 李蘭娟