新年伊始，國內外都籠罩在新型冠狀病毒肺炎的陰霾中，但是國際上對於抗癌新藥的好消息不斷！2月17日，來自美國丹娜法伯癌症研究所的研究人員在舊金山舉行的2020年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會（ASCO-GU 2020）上公佈了抗癌藥物MK-6482治療晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）一項I/II期臨床試驗（NCT02974738）的結果。這項研究數據猶如在沉寂的死水中注入了一針強心劑，給腎癌患者帶來了一絲曙光！
腎癌的發病率在人類泌尿系統中位於第3名，約佔惡性腫瘤的3%，高發於50~70歲的人群，每年導致90000多例患者死亡，且呈逐年遞增趨勢。而透明細胞腎細胞癌是腎細胞癌中最常見病理類型，約佔所有腎細胞癌的80%以上，是一種以惡性上皮細胞為特徵的腫瘤，其胞漿清晰，巢狀生長緊密，伴有複雜的樹狀血管。通常患者早期無任何症狀，20%~30%的患者在診斷時已發展或轉移，故預後較差；若是出現諸如血尿、腰痛等典型症狀時，已失去最佳的治療機會。 遺傳學研究證實，絕大多數（90%以上）的透明細胞腎細胞癌存在Von Hippel-Lindau（VHL）基因缺失。這種VHL基因功能缺失會導致缺氧誘導因子（HIF）蛋白在癌細胞內積聚並激活，錯誤地發出缺氧的信號，這會激活血管形成，刺激腫瘤生長。近些年來抗VEGF的受體酪氨酸激酶抑制劑的出現，使得晚期腎癌的靶向治療取得了突破。然而這些藥物多數是通過阻斷下游促新生血管生成的因子來達到治療的目的。
ORR24%，DCR80%，新藥MK-6482橫空出世
本次研究中嶄露頭角的新型藥物名叫MK-6482（原名PT2977），是一種靶向抑制缺氧誘導因子(HIF)-2a的藥物，可阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。
研究所選取的55例患者先前曾經接受過多種治療方案，絕大多數曾接受過VEGF抑制劑（佔93%）和免疫檢查點抑制劑（佔73%），還有約67%的患者接受過PD-1療法和抗VEGF療法。而研究的結果著實讓人振奮，在ccRCC這一難治性患者群體中，MK-6482單藥治療取得了非常喜人的數據。
圖1 NCT02974738實驗的設計
01臨床療效
1. 客觀緩解率（ORR）為24%，其中經過確認的部分緩解（PR）患者為13例；31例患者（56%）評效為疾病穩定（SD），全組的疾病控制率（CR+PR+SD）為80%。
2. 52例具有基線和治療評估資料的患者中有35例（67%）觀察到腫瘤縮小。
02 不同風險分層療效
根據IMDC風險分層，5例低危患者中有2例達到PR（ORR為40%），40例中危患者中有10例達到PR（ORR為25%），10例高危患者中有1例達到PR （ORR為10%）；疾病控制率分別為100%、80%、70%。
03 PFS和DOR
1. 所有患者的中位無進展生存期（PFS）為11月；12個月的無進展生存率為49%。IMDC分期低危、中危和高危患者的中位無進展生存期分別為16.5、11.0和6.9個月。
2. 全組未達到中位緩解持續時間（DOR），6個月的療效緩解率預估為81%。16例（29%）患者的治療時間＞12個月。
圖2 按IMDC風險分層：從基線到目標的最大變化
MK-6482為多線治療失敗人群提供新的選擇
此次研究首次報告了初步用於晚期腎癌的I/II期臨床研究結果，顯示出較好的療效。在多線治療失敗（既往治療線數中位為3）的晚期腎透明細胞癌患者中，客觀有效率達到了24%，中位PFS時間達到11個月。研究所選擇的為既往免疫治療與抗血管靶向治療失敗的晚期腎透明細胞患者，這部分人群也是目前臨床較為棘手的人群，晚期腎癌的治療主要有免疫檢查點抑制劑及抗血管靶向藥，但接受過這兩類藥物後，尚無較好的三線治療推薦，以往的臨床研究也很少涉及。與2014年報道的GOLDE研究中的索拉菲尼三線治療的中位PFS時間3.6個月相比，本次研究的11個月已經相當不錯，能夠為這部分人群提供新的選擇。
HIF是一類介導細胞適應低氧狀況必需的轉錄激活因子，由α亞基和β亞基組成。研究已經證實, HIF-2α是調節腎癌新生血管生成的關鍵因子，在腎細胞癌（RCC）發展過程中起到驅動角色的關鍵轉錄因子。MK-6482是首個小分子HIF-2α抑制劑，既往動物研究已經發現該藥能夠抑制腎透明細胞生長使得腫瘤體積縮小。
此外，相對於目前的抗血管靶向藥物，主要都是針對下游促新生血管生成的因子，而MK-6482能夠阻斷上游通路，以達到更好的治療效果。目前抗血管靶向藥物能夠取得的效果，HIF抑制劑也同樣可以獲得不錯的療效。小編相信，未來將會出現更多關於晚期腎癌的研究成果問世，以造福受到病痛折磨的癌友們！
權威腎癌專家推薦
Toni Choueiri
丹娜法伯癌症研究院泌尿生殖系統腫瘤及腎癌中心主任，哈佛大學醫學院副教授
他是丹娜法伯癌症研究院腎癌項目的領導者之一；擔任NCCN腎和睪丸癌專家小組成員，擔任醫學科學指導委員會腎癌協會的主席。
Toni教授熱衷於研發泌尿生殖系統惡性腫瘤和腎細胞癌的新療法及生物標記物，是所有泌尿生殖系統惡性腫瘤三期臨床試驗的主要研究員
郭軍
北京腫瘤醫院、北京大學臨床腫瘤學院副院長，北京市腫瘤防治研究所副所長，腎癌黑色素瘤內科主任。
盛錫楠
北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科副主任
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