在新型冠狀病毒患者的治療過程中，有些病人早期發病並不十分兇險，甚至症狀輕微，但後期突然會有一個加速，病人很快進入一種多臟器功能衰竭的狀態，其原因就是病人的體內可能啟動了細胞因子風暴。
什麼是細胞因子風暴？細胞因子風暴如何分級診療？細胞因子風暴治療策略又是什麼？
在第二期《醫麥課堂》上，我們請來了西部戰區總醫院血液科副主任醫師、造血幹細胞移植中心主任——劉芳博士，帶來《論早期識別新型冠狀病毒感染誘發的細胞因子風暴及分級診療的重要性》主題課程。此次課程吸引三千多名觀眾在線學習交流，精彩課程和專家互動解疑備受好評。
關於細胞因子風暴
據劉芳博士介紹，關於炎症因子風暴，作為骨髓移植醫生以及免疫治療醫生並不陌生。通俗的來講，細胞因子風暴是指人體受到某種強烈的刺激（如病毒感染）後，體內迅速產生大量細胞因子的現象，是一種嚴重的炎症反應綜合徵，也有人將這一現象稱為“炎症風暴”。
細胞因子是由多種細胞（如激活的淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞）產生的多肽類物質，其作用是細胞間的信號傳導和通訊。通過這種信號傳導，細胞因子可完成許多功能，包括控制細胞增殖和分化、調節血管生成、免疫和炎症反應。根據功能不同，細胞因子可分為白細胞介素（IL）、干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。
參與細胞因子風暴的細胞因子類型
細胞因子風暴的發生原理
當免疫系統對抗病原體時，細胞因子會向免疫細胞發出信號，讓它們前往感染部位。同時，細胞因子還會激活這些細胞，刺激它們產生更多的細胞因子。通常，這一反饋迴路是機體自身可以控制的。
然而，在某些情況下，這種炎症反應變得無法控制，大量的免疫細胞被激活分泌更多的細胞因子，而更多的細胞因子又招募到了更大量的免疫細胞，形成了一種無法控制的級聯反應。
簡單的講，免疫細胞殺傷病原菌，導致免疫細胞被激活，激活以後免疫細胞會產生大量的細胞因子，這些細胞因子在殺傷病原菌的同時，還會攻擊正常的組織器官，導致組織器官的損傷，嚴重時容易導致多臟器功能衰竭而死亡。
如何早期識別細胞因子風暴？
劉芳表示，細胞因子風暴的治療關鍵是早發現、早治療。早期的治療可以降低細胞因子的級聯反應，減少危重症的發生率和死亡率。瞭解細胞因子風暴的臨床特點，可以幫助我們早期識別，並且及時的干預。通常，患者出現了細胞因子風暴特異表現，再結合其他的臨床表現便不難識別。而實驗室和影像學檢查是協助識別炎症風暴的重要參考指標。
細胞因子風暴的常見臨床表現
1.一般表現發熱，寒戰，肌肉痛，噁心，乏力。
2.心血管系統心律失常，持續性低血壓。
3.呼吸系統咳嗽，呼吸困難，低氧血癥,咳血。
4.血管毛細血管滲漏，水腫，多漿膜腔積液，體重增加。
5.神經系統頭痛,精神改變，行為異常，失語，幻覺，抽搐，昏迷。
6.泌尿系統急性腎功能不全：少尿，尿素氮，肌酐升高。
細胞因子風暴特異的實驗室異常及影像學異常
1.血常規單系或多系血細胞減少。
2.肝酶、膽紅素、LDH、心肌酶、甘油三酯升高。
3.纖維蛋白原減少，D二聚體升高。
4.炎症指標C反應蛋白(CRP)，鐵蛋白（>1500ng/ml 診斷意義較大）。
5.細胞因子,IL-1,IL-2R,IL-6,IL-8,GM-CSF,IL-17,MCP,TNF-α, IFN-γ。
6.影像學中肝脾腫大(部分),多漿膜腔積液,雙肺瀰漫間質性病變。
細胞因子風暴如何分級診療？
目前國內外對細胞因子風暴的治療還沒有統一的共識。但是在免疫細胞治療的CRS方面已經形成了一些共識，對分級診療形成了比較統一的標準。下圖不同的研究組關於CRS的一個分級標準，分別來自於美國NCI，UPENN及骨髓移植協會的標準，雖然大的標準差不多，但有一些細微的差別。
下面就以NCI的標準為例，來詳細的瞭解一下它的分級:
一級：沒有出現生命之憂的一個危重的症狀，只有一般的一些類似於感冒的症狀。
二級：出現需要治療的中度的狀況，包括需要給40%以下的氧氣，或者是通過輸液或者低劑量的升壓藥沒有緩解低血壓，組織器官評估是二級。
三級：出現需要進行中度治療的症狀：需氧濃度>40% 或可通過服用高劑量升壓藥或多種升壓藥緩解低血壓或3級組織器官毒性或4級轉氨酶升高。
四級：出現了危及生命的狀況，包括需要使用呼吸機給氧或者是4級的器官毒性。
五級：死亡。
第一是支持治療。其中包括氧療，即根據缺氧程度選擇導管吸氧或機械通氣或ECMO。補液治療，即晶體膠體按照比例,保證一定量的膠體。輸血治療，即紅細胞,血小板,血漿,凝血因子,纖維蛋白原。升高血壓，即根據血壓情況選擇一種或多種升壓藥。利尿，用於嚴重水腫,漿膜腔積液及出入量不平衡患者。其他的包括營養的支持，還有內環境的穩定等等。
第二是血液淨化治療。血液淨化是一個比較廣的概念，它包括血漿置換、血液吸附、血液灌流、血液濾過等等，通過血液淨化可以置換出血液中的一些炎性因子毒素，還可以保持內環境的穩定和水的平衡，在救治重症患者中間具有非常重要的作用。前不久李蘭娟院士的團隊的研究中心顯示，人工肝可以增加重症患者的救治成功率，人工肝也是一種血液淨化治療。因此在第5版的指南首次提出把血液淨化作為重症患者的搶救治療手段，這些不同的進化手段各有優缺點，所以我們在使用的時候可以選擇交替或者聯合使用。
第三是單克隆抗體。炎症風暴會合並很多細胞因子的升高，針對這些細胞因子，目前已經有一些抗體可以用於治療，包括白介素6的單抗有兩個，白介素二受體的蛋康有兩個，還有腫瘤壞死因子的單抗有4個等其他單克隆抗體。
第四是糖皮質激素。糖皮質激素他有非常廣泛的作用，而且比較廉價，它的使用一方面可以減少炎症因子的釋放，而減少棄光的損傷。但是另一方面他又是一個免疫抑制劑，會降低人體的免疫功能，導致病毒不容易清除。所以用還是不用用的話，什麼時候用多大量都是需要臨床醫生需要仔細權衡而定奪的。
第五是免疫抑制劑。可能還有一些危重的病人會用到一些免疫抑制劑，但是需要平衡免疫抑制帶來的感染的風險。不作為常規的推薦。
第六是中醫藥一些輔助治療和臨床實驗。中成藥對於平衡免疫系統以及抗炎方面可能具有一定的作用。
CAR-T治療的CRS分級診療系統可作為新型冠狀病毒細胞因子風暴的參考
本期課程總結：
劉芳博士：年初以來新冠病毒肆虐，讓人衣食難安。今天我從一個血液科醫生的角度談了一些關於炎症風暴的早期識別以及我們專科的分級診療策略。雖然不一定完全正確，但是希望可以作為前線醫生的一個參考和借鑑。
1.新型冠狀病毒感染過程中可能誘發細胞因子風暴導致病情的惡化甚至死亡。
2.認識早期識別以及及時的干預細胞因子風暴，可以減少危重症的發生率以及死亡率。
3.糖皮質激素的最佳治療時機和最佳的劑量，可以減少累積劑量，減少後遺症。4.CAR-T細胞治療的CRS分級診療系統，可以作為新冠病毒感染的細胞因子風暴的一個參考。
最後，希望在大家的共同努力下，我們能儘早打贏這場沒有硝煙的戰爭，恢復國泰民安、安居樂業的幸福生活。
醫麥課堂直播間互動答疑
Q1.關於CSS,CRS, HLH的區別的問題？
劉芳博士：這個問題非常的好，我們在Car-t治療的病人，也有一些病人出現了一些類似於噬血細胞綜合症的現象，比如說進行性的血細胞減少，凝血功能的異常。還有明顯的肝，脾的腫大。再就是一個比較明確的指標，就是髓裡面有可以見到嗜血細胞，不管是CRS也好CSS也好，還是嗜血也好，他們都有一些共同的臨床表現。比如說發熱，低血壓低血氧，然後實驗室的細胞因子升高鐵蛋白升高，這些都是他們的一些共性。所以中間可能會有一些交叉和重疊，不一定完全分得那麼清楚。但是治療原則是差不多的，只是如果出現了噬血，治療要及時，否則死亡率很高，治療的力度要更大一些，激素要給大劑量，血漿置換早點上，必要的時候聯合免疫抑制劑。
Q2.請問新藥鹽酸氯喹的作用是抑制病毒複製還是針對細胞因子風暴有作用？
劉芳博士：關於氯喹的機制，到底是抗病毒還是抗炎，我人文應該兩方面都有，查了一下資料，氯喹可通過抑制冠狀病毒與人體細胞ACE2受體的結合，抑制病毒的侵入。氯喹是一種鹼性化合物，可提高內體pH值，能阻斷冠狀病毒、逆轉錄病毒等pH依賴性病毒的複製。另外氯喹具有免疫調節作用，可抑制TNF-α和IL-6的產生和釋放，以前是用於自身免疫性疾病如類風溼性關節炎、紅斑性狼瘡的治療。還有一個藥物叫來福米特，也是有類似的雙重療效，即可以抗病毒，又有免疫抑制。
Q3.間充質幹細胞治療GVHD效果能達到什麼程度？還是有個體差異？
劉芳博士：MSC治療GVHD通常是和其他措施聯合，包括一些免疫抑制劑，我們這兩年在預防方面做了一些工作，就是把MSC常規加入到半相合移植體系，而且去掉骨髓，單純只用外周血幹細胞移植，去年我們完成半相合50多例，只有2例發生重症GVHD，其中1例死亡。
Q4.在感染的不同階段細胞因子釋放不一樣，那麼幹預措施是不是也有講究？有人反對用激素（糖皮質激素）干預，有人又非常支持，到底現在該相信那種方式最有效，在什麼階段干預最合適？
劉芳博士：關於激素的使用我覺得不應該那麼絕對，不應該因噎廢食，SARS的後遺症比較多我覺得第一是SARS的確毒性比較大，激素的用量比較大，很多是超大劑量，另外我講座中也提到了，可能和缺氧有一定關係，我展示的研究中顯示，早期小劑量使用可以讓超過1半的人避免大劑量，而小劑量使用出現股骨頭壞死的概率還是很低的。關於激素的使用，我覺得CRS哪個模型是一個很好的參考，如果我們把CSS也參考這個標準分級，1級不治療，2級如果加重就及時干預，3級和4級分別採用不同的劑量，這樣即能讓該用的患者得到及時的救治，又可以避免濫用和過度使用
Q5.這次的新冠病毒誘發的CRS，雖然有之前SARS的臨床經驗，但在診治方面真正的挑戰在哪裡？
劉芳博士：我覺得最大的挑戰是醫生首先要有這個意識，如果有了這個意識，根據各種表現套標準，診斷並不南，早期治療效果也很好，應該多讓一些血液科和免疫科的醫生參與救治。
Q6.用的MSC，是自體的還是異體的？
劉芳博士：我們用的臍帶來源的MSC。
Q7.治療移植後排異有推薦用間充質幹細胞，具體什麼時候使用比較適合？
劉芳博士：MSC用於治療的話，我們一般用於腸道比較多，還有一些慢性GVHD。
Q8.急淋成人CAR-T可以不橋接移植嗎？
劉芳博士：目前國內CD19CAR-T不橋接移植的數據還不是很樂觀。
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