在新型冠状病毒患者的治疗过程中，有些病人早期发病并不十分凶险，甚至症状轻微，但后期突然会有一个加速，病人很快进入一种多脏器功能衰竭的状态，其原因就是病人的体内可能启动了细胞因子风暴。
什么是细胞因子风暴？细胞因子风暴如何分级诊疗？细胞因子风暴治疗策略又是什么？
在第二期《医麦课堂》上，我们请来了西部战区总医院血液科副主任医师、造血干细胞移植中心主任——刘芳博士，带来《论早期识别新型冠状病毒感染诱发的细胞因子风暴及分级诊疗的重要性》主题课程。此次课程吸引三千多名观众在线学习交流，精彩课程和专家互动解疑备受好评。
关于细胞因子风暴
据刘芳博士介绍，关于炎症因子风暴，作为骨髓移植医生以及免疫治疗医生并不陌生。通俗的来讲，细胞因子风暴是指人体受到某种强烈的刺激（如病毒感染）后，体内迅速产生大量细胞因子的现象，是一种严重的炎症反应综合征，也有人将这一现象称为“炎症风暴”。
细胞因子是由多种细胞（如激活的淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞）产生的多肽类物质，其作用是细胞间的信号传导和通讯。通过这种信号传导，细胞因子可完成许多功能，包括控制细胞增殖和分化、调节血管生成、免疫和炎症反应。根据功能不同，细胞因子可分为白细胞介素（IL）、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。
参与细胞因子风暴的细胞因子类型
细胞因子风暴的发生原理
当免疫系统对抗病原体时，细胞因子会向免疫细胞发出信号，让它们前往感染部位。同时，细胞因子还会激活这些细胞，刺激它们产生更多的细胞因子。通常，这一反馈回路是机体自身可以控制的。
然而，在某些情况下，这种炎症反应变得无法控制，大量的免疫细胞被激活分泌更多的细胞因子，而更多的细胞因子又招募到了更大量的免疫细胞，形成了一种无法控制的级联反应。
简单的讲，免疫细胞杀伤病原菌，导致免疫细胞被激活，激活以后免疫细胞会产生大量的细胞因子，这些细胞因子在杀伤病原菌的同时，还会攻击正常的组织器官，导致组织器官的损伤，严重时容易导致多脏器功能衰竭而死亡。
如何早期识别细胞因子风暴？
刘芳表示，细胞因子风暴的治疗关键是早发现、早治疗。早期的治疗可以降低细胞因子的级联反应，减少危重症的发生率和死亡率。了解细胞因子风暴的临床特点，可以帮助我们早期识别，并且及时的干预。通常，患者出现了细胞因子风暴特异表现，再结合其他的临床表现便不难识别。而实验室和影像学检查是协助识别炎症风暴的重要参考指标。
细胞因子风暴的常见临床表现
1.一般表现发热，寒战，肌肉痛，恶心，乏力。
2.心血管系统心律失常，持续性低血压。
3.呼吸系统咳嗽，呼吸困难，低氧血症,咳血。
4.血管毛细血管渗漏，水肿，多浆膜腔积液，体重增加。
5.神经系统头痛,精神改变，行为异常，失语，幻觉，抽搐，昏迷。
6.泌尿系统急性肾功能不全：少尿，尿素氮，肌酐升高。
细胞因子风暴特异的实验室异常及影像学异常
1.血常规单系或多系血细胞减少。
2.肝酶、胆红素、LDH、心肌酶、甘油三酯升高。
3.纤维蛋白原减少，D二聚体升高。
4.炎症指标C反应蛋白(CRP)，铁蛋白（>1500ng/ml 诊断意义较大）。
5.细胞因子,IL-1,IL-2R,IL-6,IL-8,GM-CSF,IL-17,MCP,TNF-α, IFN-γ。
6.影像学中肝脾肿大(部分),多浆膜腔积液,双肺弥漫间质性病变。
细胞因子风暴如何分级诊疗？
目前国内外对细胞因子风暴的治疗还没有统一的共识。但是在免疫细胞治疗的CRS方面已经形成了一些共识，对分级诊疗形成了比较统一的标准。下图不同的研究组关于CRS的一个分级标准，分别来自于美国NCI，UPENN及骨髓移植协会的标准，虽然大的标准差不多，但有一些细微的差别。
下面就以NCI的标准为例，来详细的了解一下它的分级:
一级：没有出现生命之忧的一个危重的症状，只有一般的一些类似于感冒的症状。
二级：出现需要治疗的中度的状况，包括需要给40%以下的氧气，或者是通过输液或者低剂量的升压药没有缓解低血压，组织器官评估是二级。
三级：出现需要进行中度治疗的症状：需氧浓度>40% 或可通过服用高剂量升压药或多种升压药缓解低血压或3级组织器官毒性或4级转氨酶升高。
四级：出现了危及生命的状况，包括需要使用呼吸机给氧或者是4级的器官毒性。
五级：死亡。
第一是支持治疗。其中包括氧疗，即根据缺氧程度选择导管吸氧或机械通气或ECMO。补液治疗，即晶体胶体按照比例,保证一定量的胶体。输血治疗，即红细胞,血小板,血浆,凝血因子,纤维蛋白原。升高血压，即根据血压情况选择一种或多种升压药。利尿，用于严重水肿,浆膜腔积液及出入量不平衡患者。其他的包括营养的支持，还有内环境的稳定等等。
第二是血液净化治疗。血液净化是一个比较广的概念，它包括血浆置换、血液吸附、血液灌流、血液滤过等等，通过血液净化可以置换出血液中的一些炎性因子毒素，还可以保持内环境的稳定和水的平衡，在救治重症患者中间具有非常重要的作用。前不久李兰娟院士的团队的研究中心显示，人工肝可以增加重症患者的救治成功率，人工肝也是一种血液净化治疗。因此在第5版的指南首次提出把血液净化作为重症患者的抢救治疗手段，这些不同的进化手段各有优缺点，所以我们在使用的时候可以选择交替或者联合使用。
第三是单克隆抗体。炎症风暴会合并很多细胞因子的升高，针对这些细胞因子，目前已经有一些抗体可以用于治疗，包括白介素6的单抗有两个，白介素二受体的蛋康有两个，还有肿瘤坏死因子的单抗有4个等其他单克隆抗体。
第四是糖皮质激素。糖皮质激素他有非常广泛的作用，而且比较廉价，它的使用一方面可以减少炎症因子的释放，而减少弃光的损伤。但是另一方面他又是一个免疫抑制剂，会降低人体的免疫功能，导致病毒不容易清除。所以用还是不用用的话，什么时候用多大量都是需要临床医生需要仔细权衡而定夺的。
第五是免疫抑制剂。可能还有一些危重的病人会用到一些免疫抑制剂，但是需要平衡免疫抑制带来的感染的风险。不作为常规的推荐。
第六是中医药一些辅助治疗和临床实验。中成药对于平衡免疫系统以及抗炎方面可能具有一定的作用。
CAR-T治疗的CRS分级诊疗系统可作为新型冠状病毒细胞因子风暴的参考
本期课程总结：
刘芳博士：年初以来新冠病毒肆虐，让人衣食难安。今天我从一个血液科医生的角度谈了一些关于炎症风暴的早期识别以及我们专科的分级诊疗策略。虽然不一定完全正确，但是希望可以作为前线医生的一个参考和借鉴。
1.新型冠状病毒感染过程中可能诱发细胞因子风暴导致病情的恶化甚至死亡。
2.认识早期识别以及及时的干预细胞因子风暴，可以减少危重症的发生率以及死亡率。
3.糖皮质激素的最佳治疗时机和最佳的剂量，可以减少累积剂量，减少后遗症。4.CAR-T细胞治疗的CRS分级诊疗系统，可以作为新冠病毒感染的细胞因子风暴的一个参考。
最后，希望在大家的共同努力下，我们能尽早打赢这场没有硝烟的战争，恢复国泰民安、安居乐业的幸福生活。
医麦课堂直播间互动答疑
Q1.关于CSS,CRS, HLH的区别的问题？
刘芳博士：这个问题非常的好，我们在Car-t治疗的病人，也有一些病人出现了一些类似于噬血细胞综合症的现象，比如说进行性的血细胞减少，凝血功能的异常。还有明显的肝，脾的肿大。再就是一个比较明确的指标，就是髓里面有可以见到嗜血细胞，不管是CRS也好CSS也好，还是嗜血也好，他们都有一些共同的临床表现。比如说发热，低血压低血氧，然后实验室的细胞因子升高铁蛋白升高，这些都是他们的一些共性。所以中间可能会有一些交叉和重叠，不一定完全分得那么清楚。但是治疗原则是差不多的，只是如果出现了噬血，治疗要及时，否则死亡率很高，治疗的力度要更大一些，激素要给大剂量，血浆置换早点上，必要的时候联合免疫抑制剂。
Q2.请问新药盐酸氯喹的作用是抑制病毒复制还是针对细胞因子风暴有作用？
刘芳博士：关于氯喹的机制，到底是抗病毒还是抗炎，我人文应该两方面都有，查了一下资料，氯喹可通过抑制冠状病毒与人体细胞ACE2受体的结合，抑制病毒的侵入。氯喹是一种碱性化合物，可提高内体pH值，能阻断冠状病毒、逆转录病毒等pH依赖性病毒的复制。另外氯喹具有免疫调节作用，可抑制TNF-α和IL-6的产生和释放，以前是用于自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑性狼疮的治疗。还有一个药物叫来福米特，也是有类似的双重疗效，即可以抗病毒，又有免疫抑制。
Q3.间充质干细胞治疗GVHD效果能达到什么程度？还是有个体差异？
刘芳博士：MSC治疗GVHD通常是和其他措施联合，包括一些免疫抑制剂，我们这两年在预防方面做了一些工作，就是把MSC常规加入到半相合移植体系，而且去掉骨髓，单纯只用外周血干细胞移植，去年我们完成半相合50多例，只有2例发生重症GVHD，其中1例死亡。
Q4.在感染的不同阶段细胞因子释放不一样，那么干预措施是不是也有讲究？有人反对用激素（糖皮质激素）干预，有人又非常支持，到底现在该相信那种方式最有效，在什么阶段干预最合适？
刘芳博士：关于激素的使用我觉得不应该那么绝对，不应该因噎废食，SARS的后遗症比较多我觉得第一是SARS的确毒性比较大，激素的用量比较大，很多是超大剂量，另外我讲座中也提到了，可能和缺氧有一定关系，我展示的研究中显示，早期小剂量使用可以让超过1半的人避免大剂量，而小剂量使用出现股骨头坏死的概率还是很低的。关于激素的使用，我觉得CRS哪个模型是一个很好的参考，如果我们把CSS也参考这个标准分级，1级不治疗，2级如果加重就及时干预，3级和4级分别采用不同的剂量，这样即能让该用的患者得到及时的救治，又可以避免滥用和过度使用
Q5.这次的新冠病毒诱发的CRS，虽然有之前SARS的临床经验，但在诊治方面真正的挑战在哪里？
刘芳博士：我觉得最大的挑战是医生首先要有这个意识，如果有了这个意识，根据各种表现套标准，诊断并不南，早期治疗效果也很好，应该多让一些血液科和免疫科的医生参与救治。
Q6.用的MSC，是自体的还是异体的？
刘芳博士：我们用的脐带来源的MSC。
Q7.治疗移植后排异有推荐用间充质干细胞，具体什么时候使用比较适合？
刘芳博士：MSC用于治疗的话，我们一般用于肠道比较多，还有一些慢性GVHD。
Q8.急淋成人CAR-T可以不桥接移植吗？
刘芳博士：目前国内CD19CAR-T不桥接移植的数据还不是很乐观。
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