10.10 腫瘤免疫：撬動癌症治療的“支點”

“置頂公眾號”即刻

有人說，免疫治療是人類抵抗腫瘤的最後一道防線。

這話沒錯。免疫療法的發展，是人類科學史上的重大進步，有望徹底改變腫瘤傳統的手術、放化療及分子靶向治療格局，防止癌症復發和轉移的中堅。

CAR-T和PD-1是目前免疫療法中最成熟的兩種，正在從科學問題走向產業化，目前已經有不少藥物成功突破並獲批上市。能否真正成為人類治療癌症的新鑰匙，值得期待。

但，路還有很長。

對於CAR-T企業來說，這些年並不平靜。對於PD-1企業來說，市場已經進入全球競爭的紅海。

免疫療法是朝陽產業中的朝陽產業，更是資本逐鹿的角力場。我們期待和佈局的同時，不妨冷靜點。

即日起，科way將圍繞腫瘤免疫推出專題系列深度報道，探索浦東CAR-T和PD-1領域的神秘力量，敬請期待！

“100多年來，科學家一直試圖讓免疫系統參與抗擊癌症的鬥爭。在兩位獲獎者的開創性發現之前，僅有有限的臨床研發。而檢查點治療現在已經徹底改變了癌症治療方法，從根本上改變了我們對癌症治療方式的看法。”在

癌症，是目前導致人類死亡的主要原因之一。從手術到放療和化療，人們在尋找治療癌症、對抗腫瘤的路上從未停歇。而腫瘤免疫療法的出現，將徹底改變癌症治療方法，從根本上改變我們對癌症治療方式的認知。2013 年，腫瘤免疫療法還被《科學》雜誌評為年度最重要的科學突破。

科學，總是伴隨著偶然發現。腫瘤免疫治療一百餘年來從配角已逐漸變成主角，未來或將徹底改變腫瘤傳統的手術、放化療及分子靶向治療格局，成為替代傳統治療方法，防止癌症復發和轉移的中堅。

腫瘤免疫的先行者：CAR-T與PD-1/Ｌ1

美國外科醫生威廉?科利是全世界第一個嘗試利用人體免疫系統來治療癌症的人，被稱為“免疫療法之父”。1891年，在外科的實踐過程中，他發現某個被鏈球菌感染的病人，腫瘤肉瘤反而越來越小。他意識到，這可能是一種全新的治療腫瘤的方法，於是他用滅活細菌製成的“Coley（科萊）毒素”，取得部分效果，腫瘤免疫治療的萌芽由此而生。

1928年放療問世，1943年化療出現，科萊毒素療法一度歸為沉寂，直到20世紀70年代末才重新受到重視。科學家們經過長達一個多世紀的不懈探索，終於在癌症免疫治療領域取得了一系列里程碑式的進展。

免疫系統是保證人體不受病毒、細菌等病原體侵害的“天然屏障”，主要依靠B淋巴細胞和T 淋巴細胞。B細胞像是免疫系統的眼睛，可以產生抗體特異性識別它的抗原，而T細胞可以直搗黃龍，殺傷腫瘤。

腫瘤細胞之所以可以逃脫免疫系統的追殺，是因為它比其他病原體難搞定得多。一方面，腫瘤細胞懂得偽裝自己，另一方面，腫瘤細胞可以抑制免疫系統，進而逃避免疫系統的監視和捕殺。也就是說，腫瘤細胞既可以矇蔽T細胞的“雙眼”，又可以降低T細胞的“戰鬥力”。

針對腫瘤細胞的這兩個特性，科學家們研究出腫瘤免疫治療方法，其基本策略是藉助人體自身的免疫系統清除腫瘤細胞。目前的癌症免疫療法主要分為四大類：過繼細胞療法、免疫檢查點阻斷劑、非特異性免疫激活劑與癌症疫苗。其中發展最快的是過繼細胞治療和免疫檢查點抑制劑。

過繼細胞治療的策略是將腫瘤細胞的特徵“告訴”免疫細胞，讓免疫細胞精準靶向腫瘤細胞。比如正在如火如荼進行的 CAR-T 治療，其基本操作是分離腫瘤患者體內的 T 細胞，在體外進行人工改造（使 T 細胞特異性識別腫瘤細胞）並大量擴增，改造後重新輸入患者體內，從而實現靶向清除腫瘤細胞的目的。針對腫瘤細胞會抑制免疫系統的特點，免疫檢查點抑制劑的策略是通過藥物解除這種抑制作用，使得免疫細胞正常工作，進而清除腫瘤細胞，也就是熟知的PD-1/PD-L1抗體藥物。

兩種思路，都成為目前腫瘤治療領域最耀眼的“明星”。

免疫細胞治療：從血液瘤到實體瘤還有很長路要走

因為2016年的“魏則西事件”，人們才對免疫細胞治療有了基本認知。區別於幹細胞治療，免疫細胞治療分為CAR-T、TCR-T、CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等多種類型，發展前途千差萬別。其中發展最成熟的就是嵌合抗原受體T細胞技術（CAR-T），CAR-T治療血癌已經有兩款產品在美國上市，TCR-T治療滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤，已經有初步數據。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等無需基因改造的、非特異性的腫瘤免疫細胞治療，基本證明無效。魏則西用的就是這類無效的細胞療法。

免疫細胞治療技術的關鍵，就是通過體外基因改造，提高T細胞識別和殺傷腫瘤細胞的能力。1998年，攻克艾滋病感染的臨床科學家Carl June注意到，艾滋病毒可以直接感染T細胞並在體細胞裡生存。於是他對艾滋病毒進行改造，並裝上了一個能識別腫瘤細胞，同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗原受體（CAR），成功把CAR導入T細胞裡。

簡單來說，CAR-T治療過程為首先從病人外周血中分離淋巴細胞T細胞，通過基因載體將腫瘤抗原特異性CAR基因轉導入T細胞，生成CAR-T細胞，經體外擴增達到一定數量後，再靜脈回輸給患者。由於被轉錄的CAR具有基因編輯的功能，回輸的CAR-T可以特異性結合癌症細胞，從而達到靶向治療的作用。由於CAR-T細胞中加入促進T細胞增殖與活化的基因序列，能保證T細胞進入體內後還可以增殖，可以長期在體內存活，使患者具有長期的免疫功能。

然而，看似風光無限的CAR-T療法，實際上只是免疫治療“登月計劃”的一小步。作為科學發展史上少數應用趕超研究的領域之一，CAR-T療法還面臨著很多挑戰。

統計全球CAR-T臨床試驗數量，2015年僅有約70項，到2019年時已超過

上海市腫瘤研究所研究員、科濟生物創始人及首席科學官李宗海博士是國內CAR-T研究的開拓者。李宗海介紹說，和血液瘤相比，實體瘤的治療難度要大很多。實體瘤內部結構複雜且緻密，CAR-T細胞要到達腫瘤細胞，需要穿過細胞外基質，再克服免疫抑制微環境，當CAR-T細胞到達腫瘤時，數量和活性已經減低。“如果把血液瘤比喻成散兵遊勇，實體瘤就是有組織的黑社會團伙。CAR-T細胞通過靜脈給藥，顯然很容易找到血液腫瘤細胞，而要找到實體瘤並且打入其內部，顯然挑戰很大。此外，在黑社會內部打殲滅戰和持久戰，又是另一個挑戰。”

值得一提的是，2010年，當時在上海市腫瘤研究所擔任研究員的李宗海帶領團隊正式開展CAR-T療法的研究，於2014年在全球第一個驗證了GPC3蛋白是理想的肝癌治療靶點。今年1月，科濟生物在研產品GPC3靶向的CAR-T細胞用於治療晚期肝細胞癌的臨床試驗申請通過國家藥監局的默示許可——這也是我國首個用於治療實體瘤的CAR-T細胞藥物臨床試驗許可，為肝癌治療打開了一扇新的大門。

16個獲批臨床項目，張江佔了9個

2017年，諾華和凱特的兩款CAR-T產品Kymriah和Yescarta先後上市，引發了全球CAR-T產業的熱潮。

除了這兩大巨頭，其他公司也紛紛入局。2017年8月，吉利德以120億美元併購了凱特（Kite）；2018年3月，賽爾基因（Celgene）以90億美元併購了巨諾（JUNO）；2018年9月，羅氏以7.58億美元收購英國Tusk Therapeutics；此外，葛蘭素史克（GSK）通過與Adaptimmune、Bluebird啟動合作佈局CAR-T管線，醫藥界老大輝瑞也通過與Cellectis、Allogene的授權、小股份持有等方式進入市場。

這裡，文中提到的這幾家國際公司都是細胞療法的中堅力量：其中，英國usk Therapeutics正在研發可以消除調節性T細胞的抗體藥物，其主要項目的靶點為CD25與CD38。Adaptimmune公司打造了獨特SPEAR T細胞平臺，能通過對T細胞的改造，靶向和摧毀包括實體瘤在內的多種惡性腫瘤。Cellectis與Allogene都是細胞療法領域的新銳企業，前者開發基於基因編輯的同種異體CAR-T細胞療法，後者是前凱特高管的創業項目，正在開發一種“off-

與此同時，國內藥明康德與巨諾合作成立了藥明巨諾，復星醫藥與凱特合作成立了復星凱特，西比曼與諾華宣佈達成戰略許可和合作協議，南京傳奇與強生旗下楊森簽訂全球合作協議。在這個新興領域，中國企業表現活躍，國內宣佈開展CAR-T研究的藥企一度達到百家以上。

市場方面，Kymriah的銷量在2018年第一季度只有1200萬，但到2019年第一季度已經漲到了4500萬。隨著Kymriah獲批國家和適應症的進一步拓展，未來其業務量預計會進一步增加。而Yescarta2018年全年達到了超2.5億美元的銷售額，其2018年第一季度的銷售額已經達到4000萬美元，但到2019年第一季度漲到了9600萬美元，2018年全年達到了超2.5億美元的銷售額。市場前景可見一斑。粗略估計，目前全球專注於CAR-T療法的公司總市值為300到500億美元。

據不完全統計，圍繞整個細胞治療上下游產業鏈的企業在張江科學城超過50家，包括復星凱特、恆潤達生、優卡迪、西比曼等國內一流企業。其中，細胞治療研發企業超過20家，試劑、設備、耗材、細胞培養基等細胞裝備企業超過15家，相關細胞應用評估、基因檢測企業超過15家。

目前，全球上市的兩個CAR-T產品，其所屬公司——諾華和凱特都佈局在張江；截至2019年6月份，在已經批准臨床試驗的13個細胞治療CAR-T項目中，張江佔了近一半。

聚集產業集群優勢，張江正在規劃建設細胞產業園，整合產業相關資源並推動細胞研究領域取得關鍵性、突破性原創技術，推進相關產品儘快上市並參與國內國際競爭。逐步形成集存儲、研發、生產、運輸、治療、裝備於一體的細胞治療全產業鏈。根據規劃，到2030年，張江細胞產業園要建設成為中國細胞產業核心區、世界一流細胞產業科技創新中心，力爭相關產值超過500億元。

可以預見，隨著不久後CAR-T產品紛紛獲批上市，一場跨國巨頭與本土藥企、自主研發企業與巨人肩膀上的合資企業之間的硝煙很快就會點燃。

PD-1抑制劑讓腫瘤“異病同治”成為可能

治療腫瘤的路徑有很多種，和CAR-T不一樣，在PD-1/PD-L1的治療思路里，T細胞之所以能識別癌細胞，是因為它能釋放免疫受體蛋白，比如程序性死亡受體-1（PD-1），這種蛋白質就像一道安檢閘門，健康細胞才能安全通過，癌細胞不能。通過這道門的關鍵就是要找到“鎖孔”並開鎖。PD-1上的“免疫檢測點”就是那個鎖孔，正常細胞具備“表面蛋白質”這把“鑰匙”，通過與PD-1匹配以“通過安檢”，開鎖通行，而打不開鎖的癌細胞也能馬上被識別出來被消滅。PD-1這種精妙的識別機制於1992年由日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）發現。本庶佑也因此在2018年獲得

腫瘤細胞之所以能逃過T細胞的識別，是因為它表面有一把偽造的鑰匙：PD-L1配體，會干擾T細胞對癌細胞的識別，抑制T細胞的增殖和激活，進而抑制免疫系統，導致T細胞凋亡。

總的來說，腫瘤細胞高表達 PD-L1、PD-L1 與 T 細胞表面的PD-1 結合，進而抑制了 T 細胞的功能。因此，只需要阻斷 PD-L1 和 PD-1 的結合，就可以解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用，使得 T 細胞可以正常殺傷腫瘤細胞。無論是從癌細胞的PD-L1下手開發PD-L1抑制劑，還是從T細胞的PD-1下手開發PD-1抑制劑（以O藥、K藥為首），都可以在一定程度上實現目的。

2015 年，90歲高齡的美國前總統吉米?卡特罹患惡性黑色素瘤合併腦轉移。幸運的是，卡特總統在接受了包括免疫治療在內的綜合治療後，奇蹟般地“臨床治癒”。他所使用的就是早在2014年獲FDA批准、由默沙東研發的用於治療晚期黑色素瘤的派姆單抗（簡稱K藥）。在此之前，2014年百時美施貴寶公司研發的納武單抗（簡稱O藥）是全球首個上市的PD-1抑制劑。

2017年5月，K藥革命性地被批准上市用於治療微衛星不穩定性高的實體瘤，這是 FDA 批准的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法，成為第一個真正意義上的廣譜抗癌藥。

張江已成為上海乃至全國細胞免疫治療產業集聚地

傳統的腫瘤藥物，多是針對全身增殖細胞的殺滅（即一般的化療），或者針對某種特定腫瘤特定基因靶點進行治療（即最新的基因靶向藥物），而K藥則是針對腫瘤標誌物，而非腫瘤來源進行適應症治療。也就是說，只要患者攜帶微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）這兩種腫瘤標誌物，無論罹患哪一種實體瘤，均可使用它進行治療。這意味著，腫瘤“異病同治”的夢想在真正意義上照進了現實。

今年6月3日，默沙東公司宣佈其PD-1抑制劑O藥單藥治療晚期非小細胞肺癌的5年療效及安全性詳細數據。晚期肺癌患者使用PD-1抗體治療，5年生存率最高可達29.6%。換言之，超20%的肺癌晚期患者活過5年，實現臨床“治癒”。

數據顯示，PD-1單抗等免疫檢查點抑制劑獲批上市以來，收入呈現快速增長的態勢，2017年抗PD-1單抗O藥實現收入49.48億美元，PD-1 抑制劑K藥實現收入38.09 億美元，同比分別增長31%和172%，銷售額的快速增長也直接應證了市場對免疫檢測體單抗藥物認可度。

一招鮮，吃遍天？相比免疫細胞治療，免疫檢查點治療則走得更快。其中最受

從2014年，全球首款PD-1抑制劑O藥問世開始，到2018年年底，FDA批准了6款PD-1/L1 單抗藥物，3款PD-1抑制劑。而在國內，已有多個PD-1抗體藥物上市，除2018年進口的K藥和O藥，國產的君實拓益、信達的達伯舒和恆瑞的艾立妥都已紛紛入局並獲批上市。

“理論上廣譜抗癌”的PD-1抑制劑並不廣譜。一方面，癌症病情複雜多變，在臨床治療實踐中，PD-1抑制劑只各自針對對應癌症效果最好。另一方面，因為癌症本身的複雜性，比如美國人喜歡曬日光浴，黑色素瘤發病主因是暴曬，而中國人很少因暴曬而引發黑色素瘤，再加上族群本身的差異，無論國產還是進口，PD-1抑制劑都無法“一招鮮，吃遍天”。

2018年，公開研報顯示，國內抗PD-1單抗市場規模預計超過460億元。由此看來，這一龐大市場能夠容納多個重磅產品，這也造就了國內PD-1市場群雄逐鹿的局面。目前，包括君實、信達、恆瑞和百濟這幾個頭部玩家在內，國內共有23款國產PD-1/PD-L1在研發。

事實上，在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實並不高，只有10%-30%左右。通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群，並且還可以解決耐藥性的問題，這是絕大多數PD-1企業都在走的路。

目前，PD-1抑制劑聯合化療，已經被批准用於晚期非小細胞肺癌一線治療；在晚期小細胞肺癌、三陰性乳腺癌一線治療中，三期臨床試驗已經成功，不久就會正式批准上市。PD-1抑制劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，也已有不錯的數據。此外，PD-1抑制劑聯合靶向藥、溶瘤病毒、個性化腫瘤疫苗以及CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，都已有所進展。

從免疫治療聯合用藥與傳統藥物對晚期黑色素瘤存活率的影響數據可以看出，使用了免疫治療的患者存活率遠遠大於普通治療，其中1年存活率由17.6%提升到了94%，2年存活率由5.9%提升到了88%，免疫治療與傳統治療聯合能夠大幅提高腫瘤患者的存活率。

經歷100多年曲折發展，長夜將盡，未來可期。免疫細胞治療技術這個未來腫瘤市場的超級明星，成為撬動癌症治療的新“支點”。

文 | 科way

大咖雲集，首屆張江細胞治療國際峰會誠邀蒞臨

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