首先來了解一下什麼是膽汁淤積？膽汁淤積性肝病
膽汁淤積是指肝內外各種原因造成膽汁形 成、分泌和排洩障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血 液的病理狀態，臨床可表現為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等， 早期常無症狀僅表現為血清 ＡＬＰ和 ＧＧＴ水平升高，病情進展 後可出現高膽紅素血癥，嚴重者可導致肝衰竭甚至死亡。 各種原因使肝臟病變導致膽汁淤積為主要表現的肝膽疾病統稱膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會進一步加重肝臟的損害。膽汁淤積性肝病按發生部位可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積。如膽汁淤積持續超過６個月，則稱為慢性膽汁淤積。
引起膽汁淤積的原因有哪些？
引起膽汁淤積原因較多，常見病因主要有病毒、細菌、寄生蟲、藥物和／或毒物、自身免疫、酒精、結石、腫瘤和遺傳代謝等， 任何能引起肝細胞和膽管細胞損害及膽道系統梗阻因素均可導致膽汁淤積發生。
膽汁淤積是如何分類的？
根據發生部位可分為肝內和肝外膽汁淤積兩大類。肝細胞功能障礙或毛細膽管、細膽管（＜１５μｍ，亦稱閏管或 Ｈｅｒｉｎｇ管）及小葉間膽管（１５～１００μｍ）病變或阻塞 所致膽汁淤積稱肝內膽汁淤積；間隔膽管（＞１００μｍ）、區域膽管（３００～４００μｍ）、節段膽管（４００～８００μｍ）、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝外膽汁淤積。大多數膽汁淤積性疾病是肝內膽汁淤積，而PＳＣ可累及小和大肝內膽管和／或肝外膽管，因此部分患者可同時有肝內和肝外部分病變
1、肝內膽汁淤積根據細胞學損傷的部位可分為肝細胞性和膽管細胞性，①肝細胞性膽汁淤積主要病因有敗血症和毒血癥、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、藥物或胃腸外營養、遺傳性疾病[如良性複發性肝內膽汁淤積(BRIC)、進行性家族性肝內膽汁淤積(PFIC)]、妊娠肝內膽汁淤積(ICP)、紅細胞生成性原卟啉症、惡性浸潤性疾病(如造血系統的霍奇金病及轉移性腫瘤)、良性浸潤性疾病(如澱粉樣變性、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病)、管壁發育異常(如先天性肝纖維化)、血管性疾病(如布-加綜合徵和靜脈閉塞性疾病)、肝硬化(各種原因)。②膽管細胞性膽汁淤積主要疾病和病因有PBC、PSC及合併自身免疫性肝炎重疊綜合徵、特發性成人肝內膽管缺失症、管壁發育異常(如膽汁性錯構瘤和卡羅利綜合徵)、囊性纖維化、藥物性膽管病、移植物抗宿主病和繼發性硬化性膽管炎，後者包括各種膽石症、缺血性膽管病(遺傳性出血性毛細血管擴張症、結節性多動脈炎和其他類型的脈管炎)、獲得性免疫缺陷綜合徵和其他類型的免疫抑制相關的感染性膽管炎等。肝細胞和膽管細胞均有損傷的稱混合性膽汁淤積。
2、肝外膽汁淤積
主要疾病和病因有PSC、膽管結石、先天性肝外膽管閉鎖、膽總管和(或)Oddi括約肌狹窄、膽管寄生蟲病、膽總管囊腫、腫瘤性疾病(膽總管癌、肝細胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結轉移壓迫)、胰腺疾病(胰腺癌、胰腺囊腫和慢性胰腺炎)等。
膽汁淤積性肝病有哪些臨床特徵
除引起膽汁淤積原發疾病相關臨床症狀外，肝臟膽汁淤積本身可引起相關臨床症狀，以及因膽汁淤積而致的繼發性改變。患者早期可無不適症狀，可有乏力、納差、噁心、上腹不適等非特異症狀，膽汁淤積相關的臨床表現主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤和骨質疏鬆等。
膽汁淤積引起的黃疸以直接膽紅素升高為主，肝細胞損傷引起的黃疸因為同時有攝取、結合、排洩的障礙，因此直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素比間接膽紅素升高的幅度大。血清ALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特徵性的早期表現，兩者升高提示出現膽汁淤積。肝臟中ALP和GGT均表達於肝細胞血竇側和毛細膽管側及膽管細胞微絨毛上，經膽汁排入膽道系統。當膽汁排洩不暢，毛細膽管內壓增高，可誘發ALP產生增多，加之膽汁酸憑藉其表面活性作用，將ALP從脂質膜上溶析下來，使血清ALP明顯增高。
ALP活性增高除見於肝內外膽汁淤積相關疾病外，妊娠、兒童生長期、骨骼疾病和部分腫瘤時也可出現ALP升高。GGT增高比其他血清酶出現得更早，持續時間更長，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻比較低。血清GGT對膽汁淤積診斷敏感性和特異性可能並不低於甚至優於ALP。在排除酗酒等其他肝損傷因素的情況下，若ALP和GGT同時升高，可確認存在肝細胞和膽管細胞損傷。若GGT升高而ALP不升高，幾乎也可判定存在肝毛細膽管和膽管上皮細胞損傷。若GGT不高而ALP升高，則應考慮骨病等可能。ALP升高病例如果不合並GGT升高，常可排除肝源性疾病。需要注意的是一些特殊膽汁淤積性肝病如PFIC 1和2型，以及BRIC等，GGT可不增高。
膽汁酸在肝內合成和分泌，其血清水平升高是膽汁淤積敏感和早期的肝臟特異性指標。正常人肝臟合成的膽汁酸有膽酸、鵝去氧膽酸(CDCA)和代謝中產生的脫氧膽酸，還有少量石膽酸和微量熊去氧膽酸(UDCA)，合稱總膽汁酸。血清膽汁酸的定量測定可作為檢測膽汁淤積的一種靈敏、特異的方法。發生膽汁淤積時，膽汁分泌下降，並迅速改變膽汁酸貯存量的分佈，使得血清和尿液中的膽汁酸濃度顯著升高。血清膽汁酸對於診斷膽汁分泌受損較血清膽紅素敏感，但是對於大多數的膽汁淤積不如ALP敏感，而且許多肝病如肝硬化、急慢性肝炎均可有膽汁酸升高。正常膽汁酸值在空腹時為1.0～6.0 μmol/L, 餐後2 h為6.0～9.0 μmol/L。膽汁淤積時膽汁酸值超過10 μmol/L。膽汁酸值在10～20 μmol/L為輕度增高，>20～40 μmol/L為中度增高，40 μmol/L以上為重度增高[1]。此外，甘膽酸(一種甘氨酸結合型膽汁酸)檢測已經進入臨床應用，動態觀察有益於臨床發現膽汁淤積，特別對於ICP的判斷具有重要臨床意義，但由於目前檢測方法學缺乏標準化致其臨床價值受限。膽汁酸及甘膽酸雖然均是反映膽汁淤積的敏感指標，但是檢測方法學缺乏標準化，加上干擾因素多、特異性欠佳等，所以目前國內外相關指南均未將其列入判斷標準並細化。ALT和AST在膽汁淤積時一般不升高，僅當膽汁淤積引起肝細胞損傷時才會出現ALT和AST升高。可伴有血清膽固醇和磷脂、三酰甘油均升高，血清脂蛋白也有異常。檢測血清中自身抗體如抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝細胞胞質抗原1型抗體、抗線粒體抗體(AMA)、抗Sp100抗體、抗可溶性肝抗原抗體等可幫助進一步明確膽汁淤積的病因。
影像學和內鏡檢查
腹部超聲檢查通常是用來了解肝內外膽管是否阻塞擴張的第一步。腹部CT對於膽道梗阻性病變有著一定的價值。磁共振胰膽管造影(MRCP) 是顯示膽道系統安全且又準確的檢查，對膽道系統梗阻診斷準確性接近經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)。超聲內鏡在檢測膽道結石及引起肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當。診斷及治療肝外膽道梗阻的金標準是ERCP，但其為創傷性檢查。即使是有經驗的操作者，仍有較高的併發症發生率，如手術相關胰腺炎、出血和膽管炎等。因此，在考慮肝外膽道梗阻且尚不確定是否需要內鏡干預時，應該首先行MRCP或超聲內鏡檢查，以避免不必要的ERCP。如經過上述檢查尚不能做出明確診斷時需要取肝活組織進行病理學檢查以進一步明確診斷。
病理學
膽汁淤積時大體標本呈黃綠色，穿刺標本呈散在綠色斑點或通體深綠色。根據膽汁淤積的部位，組織病理學分為肝內膽汁淤積和肝外阻塞性膽汁淤積兩類。肝內膽汁淤積的基本病理變化是膽汁從肝小葉第三區肝細胞開始，表現為肝細胞內膽汁淤積，肝細胞呈羽毛狀變性，伴毛細膽管擴張膽栓形成。嚴重時以擴張含膽栓的毛細膽管為中心，肝細胞呈腺泡樣排列，形成膽汁花環，這是肝內膽汁淤積的特徵性病理變化。可見肝竇內增生肥大的庫普弗細胞吞噬膽汁，門管區小葉間膽管膽汁淤積伴膽栓形成。電子顯微鏡觀察顯示毛細膽管微絨毛水腫、變短，直至消失。肝外阻塞性膽汁淤積組織病理學特徵為門管區周邊肝內膽汁湖伴膽汁肉芽腫形成，長期肝外阻塞可引起肝內繼發性膽汁淤積。膽汁淤積的後期可引起門管區纖維化，甚至膽汁性肝硬
膽汁淤積性肝病診斷標準
目前有關膽汁淤積性肝病的診斷標準和具體的指標尚未統一，以ALP和GGT作為診斷指標尚有一些爭議。2009年歐洲肝病學會(European Association for the Study of the Liver，EASL)膽汁淤積性肝病處理臨床實踐指南專家診斷工作組建議"ALP超過ULN 1.5倍，且GGT超過ULN 3倍"診斷膽汁淤積性肝病。鑑於現狀以及利於國際交流，本共識仍推薦2009年EASL膽汁淤積性肝病處理臨床實踐指南診斷標準作為膽汁淤積診斷標準，即ALP超過ULN 1.5倍，且GGT超過ULN 3倍。但需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高。
診斷步驟
膽汁淤積性肝病診斷分3個步驟。首先是確定膽汁淤積是否存在，可通過血清學方法確定；接著影像學和內鏡檢查確定是阻塞性還是非阻塞性；最後綜合分析得出診斷[包括病因、肝組織病理學、ERCP和經皮肝穿刺膽管造影(PTC)，以及基因檢測等]。
仔細詢問病史及體格檢查對於診斷很重要，包括職業史、藥物使用史、飲酒史和家族史等。部分膽汁淤積性疾病僅見於某些特殊情況如妊娠、兒童、肝移植、人類免疫缺陷病毒感染。腹部超聲檢查可用來了解有無肝內、外膽管擴張。膽總管顯示擴張表現及其內徑超過8 mm以上高度提示肝外梗阻。MRCP是顯示膽道系統的安全方法，顯示膽道系統梗阻準確性接近ERCP。ERCP是顯示膽道及治療肝外膽道梗阻的金標準，但即使有經驗的操作者，仍有較高的併發症發生率(3.0%～5.0%發生胰腺炎；當行括約肌切開術時，2.0%合併出血，1.0%合併膽管炎，0.4%發生操作相關的死亡)。因此，在考慮肝外膽道梗阻且尚不確定是否需要內鏡干預時，應該首先行MRCP或超聲內鏡檢查，然後再考慮ERCP。
當排除肝外梗阻後，進一步的檢查是檢測血清肝炎病毒標誌物、肝病相關的自身抗體如AMA。在高效價AMA(≥1/40)及ALP均很高並缺乏其他解釋時可診斷為PBC。對於原因不明的膽汁淤積性肝病患者，如果AMA陰性，下一步可行MRCP，必要時行ERCP。如果診斷仍不明確，可行肝活組織檢查。在進行組織學評估時，應特別注意膽管病變；對於AMA陰性及肝活組織檢查未能確診的患者，有條件者可考慮基因檢測，如檢測ABCB4等基因。
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