预测免疫治疗的疗效，一直是临床上的大难题。过去科学家们的解题思路，大多是围绕着癌细胞的特征做文章，比如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）。
但这些手段的不完美，奇点糕也唠叨过不少次了，想玩转免疫治疗这个游戏，得有更好的攻略啊。知己知彼，才能百战百胜，敌人你们了解了，可自己人呢？
近期发表的两项研究，终于把关注点放到了“自己人”T细胞的身上：在免疫检查点抑制剂治疗开始后，对外周T细胞进行分析，有望在3周内预测患者疗效！这两项研究分别发表在《自然·癌症》（Nature Cancer）和《自然·医学上》[1-2]。
所谓殊途同归嘛
（图片来源：Nature Cancer）
具体到单一患者的层面，免疫治疗能不能见效，现在还很难在治疗开始前预测。但治疗开始了，也不是非要走完整个疗程吧？如果能在短时间内早做判断，就有希望避免无效治疗和资源浪费。
免疫反应是否被激活，就可以作为早判断的依据。近期有研究显示，免疫检查点抑制剂激活的抗肿瘤免疫应答，一般是在用药开始3周后达到最高峰，相当于PD-1/L1抑制剂临床的一个治疗周期[3]。
要衡量免疫反应激没激活，那就得看T细胞了，它们不仅得有数量，质量也很重要。数量好理解，看T细胞扩增水平和具体扩增的亚群就行，但质量就涉及到很多方面的指标。
在第一项研究中，曼彻斯特大学的研究团队关注的，是外周T细胞抗原受体（T cell receptor, TCR）的变化，更具体的话，是TCR当中的高变区CDR3。
CDR3区的结构还是很有意思的
（图片来源：Philosophical Transactions B）
这个CDR3高变区，可以在特异性抗原出现时，通过基因重排的方式发生变化，T细胞要想识别和杀伤敌人，这一步是必不可少的。或者说CDR3的多样性，才让人体T细胞能够抗击体内体外，形形色色的对手。
曼彻斯特大学的研究团队，同时采用了两种方式评价CDR3：TCR测序技术，测外周血中单个核细胞（PBMCs）；循环游离DNA（cfDNA）检测，找死亡细胞释放的CDR3。
测外周T细胞不仅比测肿瘤内T细胞容易，而且它们的TCR变化，和上前线的T细胞基本是同步的。在免疫检查点抑制剂治疗时，从胸腺迁移出来，加入外周的T细胞数量也没有明显变化，不会影响结果，所以这种由外向内的评价相当可靠。
由于CDR3的变化是经由基因重排实现，而基因重排又是随机的，研究团队设计了一个名为“重排效率评分”（Rearrangement Efficiency Score, RES）的指标，即有效重排与整体重排数的比值，来评价外周T细胞当中，到底有多少可用之兵。
研究团队比较了健康人和黑色素瘤患者，发现测定PBMCs和cfDNA得到的RES值是基本相同的。
在患者使用免疫治疗3周后，PBMCs的RES值基本不变，但cfDNA的RES值会小幅升高，这些升高的患者，几乎都在此后达到了客观缓解。
PBMCs变化不大，但cfDNA当中差异就肉眼可见了
根据这个RES值的变化，研究团队顺藤摸瓜，找出了外周T细胞中，真正受到免疫检查点抑制剂激活的一小部分T细胞，命名为免疫效应T细胞（TIE Cells）。
免疫效应T细胞的扩增比例，只要在免疫治疗3周时超过0.8%，就提示患者的客观缓解可能性更高，预后更好，从研究团队收集的患者数据来看，这个指标的预测准确率达到85%-92%！ （按曲线下面积AUC计算）
但论文中也指出，免疫效应T细胞的这种预测价值，可能还仅限于第一个治疗周期当中使用，研究团队分析其他开源数据库时发现，到了免疫治疗的第12周，免疫效应T细胞的扩增比例和患者预后就没有明显关联了。
生存率差异一目了然
而从外周T细胞整体的变化趋势来看，响应免疫治疗患者的TCR受体库，呈现的是与抗击感染比较类似的变化，病情进展的患者就没有，区别也同样明显。
在《自然·医学》刊登的研究中，牛津大学的研究团队则是分析了外周CD8+T细胞，在免疫治疗开始3周内，细胞整体层面的基因转录表达变化。与抗肿瘤免疫相关的基因表达多了，T细胞的战斗力就上来了。
基因测序的结果显示，在响应免疫治疗的黑色素瘤患者当中，基因表达上调最多的，也是编码T细胞TCR的相关基因，但这种上调却和免疫检查点抑制剂本身没有明显关联。
分析响应治疗患者和不响应患者的TCR受体库，研究团队也发现了与第一项研究类似的变化：只有一小部分在记忆效应性CD8+T细胞（TEMCells）中，拷贝数增加较多的，编码TCR的基因，才与患者治疗的预后有关。
具体到基因种类上，CCL4、PRF1、GNLY、ITGB1这些扎堆出现的基因，会集中出现在记忆效应性CD8+T细胞当中，也提示着患者较好的预后，预测准确度也超过了80%。
《自然·癌症》配发的评论认为，这两项最新的研究，为免疫治疗早期预测疗效、调整方案甚至是剂量升级，提供了初步努力的方向，精准指导免疫治疗，不再粗放使用，就需要这样的努力。
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1.Valpione S, Galvani E, Tweedy J, et al. Immune awakening revealed by peripheral T cell dynamics after one cycle of immunotherapy [J]. Nature Cancer, 2020.
2.Fairfax B P, Taylor C A, Watson R A, et al. Peripheral CD8+ T cell characteristics associated with durable responses to immune checkpoint blockade in patients with metastatic melanoma [J]. Nature Medicine, 2020.
3.Huang A C, Orlowski R J, Xu X, et al. A single dose of neoadjuvant PD-1 blockade predicts clinical outcomes in resectable melanoma[J]. Nature Medicine, 2019, 25(3): 454-461.
4.Boland G M, Flaherty K T. Tracking early response to immunotherapy [J]. Nature Cancer, 2020.
本文作者 | 谭硕
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