建武二十三年，五溪相单程大反叛，朝廷在刘尚征五溪（湘西）和李嵩、马成讨蛮（五溪蛮）失败后，然后就是著名的马援征五溪了。
光武帝遂于建武二十四年年底再派4万大军，由名将伏波将军新息侯马援为帅，另以4员大将副之，第三次征伐五溪。
伏波将军 马援《东观汉记》说，马援身高七尺五寸(按出土的东汉铜尺计算，合今一米七七)，“容貌如画”，是一位身材高大、面目俊美的大帅哥。
马援，字文渊，东汉陕西扶风茂陵（今陕西扶风县）人，是当时的名将，身官宦世家，先祖赵奢为赵将，长相俊美，新莽时，任扶风郡（今陕西兴平东南）的督邮。后因私纵重囚，马援亡命北地（现甘肃天水一带），留居当地经营牧畜，王莽末年投奔割据凉州的军阀隗嚣。建武四年（28年），奉书至洛阳，受到刘秀礼遇。建武八年（32年），隗嚣叛汉，光武帝亲征，马援“聚米为山谷，指画形势”，使光武帝得以顺利击溃隗嚣。西羌为患，建武十一年（35年），马援任陇西太守，率步骑三千，击破先零羌于临洮（今甘肃岷县）。建武十六年征为虎贲中郎将。建武十七年（41年），又被拜为伏波将军，领兵南下，平定二征，功封新息侯。此后，匈奴、乌桓侵扰三辅，马援认为“男儿要当死于边野，以马革裹尸还葬，何能卧床上在儿女子手中邪”，又主动请兵出击，光武帝担心他年事已高，不许。马援“据鞍顾眄，以示可用”。帝笑曰：“瞿铄哉是翁也！”于是派他与马武、耿舒共同出征。
建武二十四年 ，马援年已六十二岁，在外征战数十年，饱经风霜，有病在身，但他仍然请求出战，光武帝怜他年老体衰，马援却说：“老当益壮，我还能披甲上马！”
马援军由下隽（今湖南岳阳及湖北蒲沂境）至壶头（山名，在今湖南沅陵东北沅水南岸），其行军路线是由陆路从岳阳走洞庭西北岸诸县到今桃源入沅水，而后上溯“五溪”。马援军到达沅水，光武帝诏令宋均3000人马与之会合，并由宋均担任军队的监军。这样，马援大军至43000人以上建武二十五年(49年)春二月，马援军溯沅水到达当时临沅县与沅陵县交界处的“临乡”(在今桃源兴隆街乡)，遇到五溪蛮的攻击，但马援取得胜利。
马援临乡初战小胜后，随即再溯沅水向沅陵五溪地带进军。三月，到壶头山，此地为出入五溪之咽喉，山深水疾。马援大军在此遭到五溪蛮的顽强阻击，不能前进。”
沅陵壶头山
壶头山下，由东北至西南，是一段二十里长的沅水中著名的险滩雷回滩和清浪滩。五溪蛮当时曾在此聚集大量兵众，依恃山险水疾，“乘高守隘”，阻困着马援4万余大军。马援军从春至夏、秋，数月不能破逾壶头关隘，且“士卒多疫死，援亦中病”。马援也感染了时疫，只好凿河岸为窟室，以避暑气。蛮军每登高鼓操进军，马援总是走出窟室观察敌阵，以表示自己健康如常人，照常可以指挥作战，士兵们看见老将军的身影都感动得流下了眼泪，马援终因年迈体弱，感染时疫病死在沙场上。
沅水最险的沅陵清浪滩( 五强溪水电站建起以后 清浪滩消失成为库区）
在这种困境下，军中原主张从充道击五溪的中郎将耿舒，给其兄侯耿写回一封家书，历数马援领军举措之失说其兄将信上奏，光武帝遂派自己的女婿、虎贲中郎将梁松“乘驿”前往武陵“责问援，因代监军”。但是，在梁松到达之前，声称“男儿要当死于边野，以马革裹尸还”的62岁老将军马援，最终也“病卒”壶头山。
马援病死壶头，应为两方而因素所至，一是军事失利心中焦虑惶躁，二是年迈体弱中暑染疾;而前者又加重其疾患，终至“病卒”。征讨大军主帅马援的死去，标志着此次大规模征蛮的失利。
在这次征战途中，马援曾作《武陵深行》一首：“滔滔武陵一何深，鸟飞不渡，兽不敢临，嗟哉武陵多毒淫。”这位挣扎着从病榻起身，趔趄着跨上战马远征的汉代中兴名将，在征伐五溪的旅途中灰飞烟灭，成全了他“马革裹尸还”的誓言。
五溪虽然战胜了马援，但马援却在一定程度上妖魔化了五溪。五溪就是蛮荒之地，是不适宜人们居住的地方。马援看到的，是一个鸟兽不至，文明难以化及的险恶地带。
东汉马援征辰沅五溪蛮遭到的失败，马援死于军中，对五溪(即湘西)历史发展产生的重大影响在随后的两千年中逐步的显现出来。因为这事给后来许多王朝统治者心里上蒙上了阴影，使他们长期不敢轻易来开发触动这山高水险、民风强悍的边鄙之地,而往往只采用保守的羁縻政策。无论是秦汉至南北朝时期推行的郡县制，还是隋唐至宋推行的羁縻州制，只是远远地看着这片土地不闹事就行了。元、明及清初数百年土司制度是羁縻州制度的进一步发展，其间也坚守一条“蛮不出境，汉不入峒”的原则，目的还是怕蛮民“寇边”。即使到了明清，沅水流域即便已经是通往西南的要道，对朝廷的统治者也是心腹大患，他们知道在这里的一举一动都蕴藏着的极大的风险。
正是这种惧怕心里，在其后的两千年居住于澧沅水系上的苗蛮和他们的文化也因此而得以免于被中原文化统治得面目全非。
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