利用低温电子显微镜和图像处理技术重建的Orb2淀粉样蛋白丝状核心。
蛋白质的构象决定了它的功能，通常情况下，我们认为蛋白质的构象是单一的。然而，有些蛋白质在自组装时却可以形成一种被称为“淀粉样蛋白”的二级构象。一直以来，淀粉样蛋白被认为是没有功能的，甚至是致病的，特别是在阿尔茨海默病患者的大脑中。然而，也有研究发现，长期记忆形成和维持所必需的一种蛋白质——Orb2，可能会形成淀粉样蛋白的结构来发挥其正常功能。但到目前为止，由于Orb2的结构尚不清楚，它在大脑中是否以真正淀粉样蛋白的形式存在还未可知。
近日，来自美国斯托尔斯医学研究所的研究人员利用低温电子显微镜首次在原子水平上解析了内源Orb2的结构，并证明它确实以一种功能性淀粉样蛋白的形式存在于大脑中。且Orb2的淀粉样蛋白形式能够促进记忆相关蛋白的产生，Orb2的单体形式则具有相反的作用，证明蛋白质可以通过不同的构象发挥不同的功能。相关论文于3月13日发表在《科学》杂志上。
在这项研究中，研究人员从大约300万个成年果蝇的头部中纯化了Orb2，并通过低温电子显微镜以2.6埃的分辨率解析了内源性Orb2的结构，证实了Orb2以单体、低聚物或自组装的丝状物形式（淀粉样蛋白）存在，纯化后的Orb2蛋白具有生物化学活性，单体状态下抑制蛋白翻译，低聚物和丝状物状态下激活蛋白翻译。
“虽然纯化内源性Orb2蛋白很困难，但这是最好的方法，因为从细菌中提取的重组Orb2蛋白不具有生化活性。原始的神经系统对维持蛋白质的活性形式及特性非常重要。”论文的第一作者Ruben Hervas博士解释说。
之前科学家们非常困惑，既然淀粉样蛋白通常与记忆丧失相关，那Orb2的淀粉样蛋白形式又如何帮助储存记忆？在这篇论文中，作者给出了答案：致病性淀粉样蛋白的核心是疏水性的，而Orb2的淀粉样蛋白的核心是亲水性的，这证明了神经元的淀粉样蛋白可能是一种稳定但可调节的记忆基质。
“这一发现改变了我们对蛋白质折叠和组装的认识。它表明，有时细胞会允许相同的蛋白质形成完全不同的构象。接下来，我们打算探究其他已知具有特定功能的蛋白质是否也可能以淀粉样蛋白的形式来实现不同的功能。”Hervas说。
此外，研究人员希望确定这种功能性的淀粉样蛋白是否也存在于小鼠和人类的神经系统中，尤其是特别容易受到淀粉样蛋白相关疾病影响的人类神经系统。目前研究人员已经开始从人类内侧颞叶提取的CPEB蛋白（人体中Orb2的同源蛋白）并解析其结构，并准备用小鼠模型建立记忆和蛋白质结构之间的联系。
期刊编号：0036-8075
原文链接：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/sifm-hth031120.php
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